martes, 9 de diciembre de 2014

Neoplasias en bazo



Neoplasias (Tumores) en bazo




Las lesiones benignas en el bazo mas comunes en perros son la hiperplasia nodular y hematoma, abarcando entre el 20–41% de todas las lesiones de bazo. En estos casos, debido a que son lesiones benignas, la cirugía (esplenectomía) es curativa; sin embargo, en muchos de los casos, cirugía no es necesaria, sobre todo en masas pequeñas o nódulos homogéneos sin cavitaciones que no presentan hemorragia, y que son hallados incidentalmente durante un ultrasonido abdominal, por lo que de ser posible, el diagnostico citológico, junto con otros hallazgos clínicos e historia clínica, debe de ser considerado antes de tomar la decisión de cirugía. 


En el caso de que un tumor esplénico irregular o cavitado, con sospecha de malignidad, sea detectado antes de haber presentado hemorragia, idealmente el bazo es extirpado cuando el tumor no este sangrando activamente. La esplenectomía es el método de tratamiento principal para perros con masas esplénicas que presenten hemorragia, por lo que, si el tumor esplénico está sangrando activamente por una ruptura de este, la esplenectomía es necesaria, y está indicada independientemente del diagnostico definitivo. 

En general, la extirpación del bazo es preferible sobre una biopsia incisional, ya que la cirugía sirve tanto como un procedimiento de diagnóstico como terapéutico. No es apropiado tratar de esperar hasta que el sangrado se haya detenido, sin embargo, antes de cirugía es necesario estabilizar al paciente. Esto puede requerir tratamiento con fluidos o una transfusión de sangre, plasma o ambos, y la supervisión de cuidados intensivos.

El diagnóstico definitivo tiene como base el examen microscópico de la masa después de la extirpación quirúrgica. Los hematomas y hemangiomas esplénicos, así como otras lesiones benignas pueden tener una presentación clínica similar y deben ser diferenciados de un hemangiosarcoma. Como regla general, se considera que aproximadamente 2/3 de los perros con una tumor esplénico tienen un tumor maligno (y 2/3 de ellos son hemangiosarcoma). Los perros con una tumor esplénico con ruptura y hemoabdomen son más propensos a ser diagnosticados con una neoplasia maligna (80% de los casos), y generalmente el diagnóstico es de hemangiosarcoma. Como antes mencionado, los pacientes que presentan lesiones benignas son tratadas eficazmente con esplenectomía, proporcionando una cura siempre y cuando el paciente este estable y no haya perdido demasiada sangre para sobrevivir a la cirugía. Las complicaciones que pueden estar asociados con la cirugía (esplenectomía) incluyen hemorragia (sangrado en curso), complicaciones secundarias a una coagulación intravascular diseminada (DIC), arritmias cardíacas (ritmo cardíaco irregular), y pancreatitis (a menudo se manifiesta por vómito). El monitoreo del paciente con un electrocardiograma para la identificación de arritmias se recomienda por 24 a 48 hrs después de cirugía. Si bien , en algunos casos puede requerir tratamiento, la mayoría de las arritmias se resuelven dentro de las 24-48 horas.

Si la neoplasia es un hemangiosarcoma esplénico, el bazo aún se puede remover para controlar el sangrado, pero el hemangiosarcoma es un tipo de cáncer agresivo que causa metástasis en la mayoría de los casos (>90%), y el tiempo de supervivencia únicamente con cirugía es generalmente menor de 2 a 3 meses con una supervivencia al año inferior al 10%. Por este motivo, la quimioterapia adyuvante esta indicada después de cirugía, esta puede aumentar el tiempo de supervivencia hasta 6 a 9 meses, y aproximadamente 20% de los pacientes viven más de un año. 

Las neoplasias malignas mas comunes en el perro son hemangiosarcoma, leiomiosarcoma, otros sarcomas, sarcoma histiocitico y linfoma. Mientras que en el gato las neoplasias de bazo mas comunes son linfoma y mastocitoma. Las neoplasias en el perro y gato que pueden causar esplenomegalia de manera difusa son linfoma, leucemia, mieloma múltiple, mastocitoma (generalmente en gatos), sarcoma histiocítico, y leucemias.


El hemangiosarcoma es la neoplasia maligna del bazo  más común diagnosticado en perros, y en general, esta aceptado que su origen esta dado a partir de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, aunque aparentemente, su origen real es a partir de células endoteliales inmaduras en médula ósea que son atraídas al sitio afectado. El hemangiosarcoma se presenta principalmente en perros de edad avanzada, y se caracterizan como razas predispuestas al Pastor Alemán y Cobrador Dorado, sin embargo puede presentarse en cualquier raza. El bazo, atrio derecho y tejido subcutáneo son los sitios anatómicos donde generalmente se desarrolla esta neoplasia, aproximadamente 50%, 25% y 18% respectivamente, sin embargo debido a que aparentemente se desarrolla a partir de las células endoteliales, puede presentarse en cualquier otro órgano. El hígado y pulmones son los sitios mas frecuentes de presentación de metástasis.
 
A medida que los hemangiosarcomas esplénicos crecen de tamaño, las células endoteliales que se dividen rápidamente forman vasos sanguíneos anormales e irregulares, propensos a presentar hemorragia. Si el sangrado se produce mientras un tumor es pequeño, este puede ser corregido y los pacientes suelen no presentar signos clínicos, y muchos de los casos llegan a ser diagnosticados de manera incidental. Conforme el tumor aumenta de tamaño, el sangrado puede ser más grave, y los pacientes mostrarán signos relacionados con la pérdida severa de sangre. La mayoría de los pacientes son  presentados debido a un colapso agudo causado por un sangrado por la ruptura del tumor en el bazo. La distensión abdominal causada por el crecimiento de la neoplasia o hemoabdomen es un hallazgo común.


La anemia además de ser causada por una hemorragia intra-abdominal por la ruptura del tumor, también puede presentarse por la presencia de hemólisis microangiopática, y sangrados espontáneos causados por una coagulación intavascular diseminada o trombocitopenia secundaria.  Los hallazgos hematológicos que se presentan con mayor frecuencia son hematocrito disminuido, trombocitopenia, presencia de eritrocitos nucleados, fragmentos de eritrocitos (esquistocitos), acantocitos, leucocitosis, neutrofilia con desviación a la izquierda, y desórdenes de la coagulación. La presencia de una anemia microangipática (anemia con presencia de trombocitopenia por consumo, esquistocitos y/o acantocitos) ocurre frecuentemente en los casos de hemangiosarcoma localizados en bazo, atrio derecho y otros órganos abdominales, donde aproximadamente dos tercios de los casos la presentan. Aproximadamente mas de un 25% de los casos que presentan diseminación intravascular diseminada (DIC) secundaria al hemangiosarcoma, mueren como resultado de las anormalidades hemostáticas de no ser identificadas y atendidas adecuadamente.


La citología puede ser de gran ayuda en determinar el diagnóstico en muchos de los casos, sin embargo solamente llega a ser diagnóstica en un 25 a 50% de los casos de hemangiosarcoma esplénico, debido a que en muchos casos el tumor esta compuesto en gran parte por sangre o coágulo sanguíneo, y si la muestra no es obtenida de donde se encuentren las células tumorales, los resultados no serán diagnósticos. El ultrasonido es de gran ayuda para guiar los aspirados en las zonas del tumor donde el tejido aparente ser mas firme.  Citológicamente, las células neoplásicas se caracterizan por presentar una forma fusiforme a poliédrica, con núcleo grande, con presencia de uno o más nucleolos aparentes y citoplasma azulado-grisáceo generalmente con presencia de pocas vacuolas pequeñas y bien definidas. La confirmación diagnóstica debe de ser realizada por un estudio histopatológico de biopsias realizadas de múltiples áreas de la neoplasia; si una esplenectomía es realizada, idealmente el bazo completo debe ser remitido al patólogo, debido a que un error común es el remitir solamente una muestra pequeña, que con frecuencia suele no ser de valor diagnóstico. En ocasiones, la utilización de inmunohistoquímica es necesaria para confirmar el diagnóstico y distinguirla de otras neoplasias. En la inmunohistoquímica, las células endoteliales son positivas al Factor de Von Willebran (vWF, también conocido como antígeno relacionado al factor VIII) y CD31, permitiendo su diferenciación de otros sarcomas. Un hemograma, bioquímica sanguínea, perfil hemostático, examen general de orina, radiografías torácicas, ultrasonografía abdominal, y de ser posible, ecocardiografía debe de ser realizada en todos los pacientes, con el fin de evaluar el estado clínico (tamaño y localización de la neoplasia, y presencia de metástasis), así como las anormalidades clínicas causadas por la neoplasia antes de realizar el tratamiento.


En general, el comportamiento del hemangiosarcoma esplénico es muy agresivo y es estimado que más del 90 por ciento de los peros afectados presentan metástasis microscópicas en el momento del diagnóstico. Por lo tanto, a pesar de que una cirugía sea realizada para extirpar el tumor y resolver la causa inmediata de sangrado, por lo general, la cirugía no es considerada es curativa. Por lo tanto, la quimioterapia adyuvante es recomendada en la mayoría de los casos, ya que puede aumentar el tiempo de supervivencia. Sin embargo, sin importar el estado clínico (presencia o no de metástasis) el tratamiento debe de ser ofrecido en todos los pacientes. En un estudio reciente en perros con hemangiosarcoma con presencia de metástasis distante (estado clínico III) tratados con el protocolo quimioterapéutico VAC, no se encontró diferencia estadística en el periodo de supervivencia entre los pacientes con hemangiosarcoma esplénico con evidencia de métastasis (estado clínico III), y pacientes sin evidencia de metástasis (estado clínico I  y II), con una mediana del tiempo de supervivencia de 195 y 133 días, respectivamente.


El tratamiento del hemangiosarcoma consiste en cirugía, sin embargo los resultados del tratamiento con cirugía como única alternativa, son pobres, donde aproximadamente los pacientes presentan un tiempo de supervivencia de 2 a 3 meses, y menos del 10% de los perros se encuentran vivos al año de haber sido diagnosticados. La utilización de quimioterapia adyuvante a cirugía mejora significativamente el tiempo de supervivencia alcanzando un tiempo de 6 a 9 meses. En la mayoría de los caos, incluso con presencia de metástasis, el hemangiosarcoma es altamente responsivo a la quimioterapia, y como antes mencionado, la presencia de metástasis no necesariamente indica que el paciente no deba de ser tratado. Los protocolos quimioterapéuticos recomendados son los que contienen doxorrubicina, como el protocolo AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), VAC (vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina), o doxorrubicina como único agente. En mi opinión un protocolo combinado VAC o el VAC-modificado son los más efectivos, sobre todo si hay evidencia de metástasis, y deben ser considerados cuando sea posible.


Como antes mencionado, las complicaciones frecuentes en los casos de hemangiosarcoma es la presencia de anemias severas y coagulación intavascular diseminada (DIC); por lo que los pacientes deben ser estabilizados lo mejor posible antes de realizar una cirugía o quimioterapia. La decisión en realizar una transfusión sanguínea esta basado en el juicio clínico, y siempre debe de ser realizada cuando la vida del paciente se encuentre comprometida si una transfusión sanguínea no fuera administrada. En general es preferible la utilización de unidades de paquetes de eritrocitos sobre unidades de sangre completa ya que el hematocrito puede ser incrementado mayormente y con más rapidez sin la necesidad de administrar un gran volumen; sin embargo muchos pacientes pueden requerir también de plasma fresco congelado, ya que pueden presentar una deficiencia de los factores de la coagulación por consumo (coagulación intravascular diseminada y/o hemorragia), y en este caso la sangre fresca puede ser considerada. Si los tiempos de coagulación se encuentran incrementados, la utilización de plasma fresco congelado en una dosis de 10 a 20 ml/kg o la transfusión de sangre fresca completa es necesaria; además en los casos que presenten coagulación intravascular diseminada, es recomendada la utilización de heparina 75 UI SC cada 8 hrs, aspirina en dosis baja (0.5 a 1 mg/kg PO cada 24 hrs), terapia de fluidos agresiva, protectores gastrointestinales, oxigeno y antibioterapia, con el fin de controlar las complicaciones y evitar el deterioro del paciente por la presencia de una coagulación intravascular diseminada.


Si la quimioterapia es administrada de manera adyuvante a cirugía generalmente se administran 4 a 6 ciclos. Posteriormente, aunque en la actualidad no existe una evidencia clínica de su beneficio, una vez que la quimioterapia haya sido finalizada recomiendo administrar terapia antiangiogénica como mantenimiento con quimioterapia metronómica. La quimioterapia metronómica consiste en la administración oral en dosis bajas de agentes alquilantes (clorambucilo 4 a 5 mg/m2 cada 48 hrs o ciclofosfamida 10 a 15 mg/m2 cada 48 hrs) en conjunto o no con anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs) como deracoxib, firacoxib, carprofeno, meloxicam o piroxicam. La finalidad de esta modalidad de tratamiento es la inhibición del desarrollo de vasos sanguíneos (angiogénesis) y por lo tanto la inhibición del crecimiento de las neoplasias, además la quimioterapia metronómica puede tener un efecto inmunomodulador para el control del tumor.


Los pacientes deben de ser monitoreados con hemogramas, bioquímica sanguínea, radiografías torácicas, ultrasonido abdominal antes de descontinuar el tratamiento y verificar que no exista evidencia de la neoplasia. Una vez descontinuada (y la quimioterapia metronómica haya sido iniciada) los pacientes pueden ser monitoreados cada 4 a 8 semanas y reiniciar el tratamiento quimioterapéutico con en el caso de una reincidencia, mientras este sea posible. Se debe recordar que la dosis máxima acumulativa de la doxorrubicina es de 180 a 240 mg/m2 (6 a 8 dosis totales) por lo que antes de alcanzar esta dosis, se debe de realizar un ecocardiograma para monitorear la función cardiaca. Desafortunadamente, la doxorrubicina debe de ser descontinuada si la contractilidad cardiaca se encuentra afectada de manera relevante, ya que el daño es irreversible. El uso de  protectores como el carvedilol no ha sido completamente evaluado en el perro en el uso crónico de doxorrubicina, sin embargo este es uno de los fármacos que pueden estar recomendados como cardioprotectores con el fin de prevenir o retrasar un mayor daño. El uso del dexrazoxano en conjunto con la doxorrubicina como cardioprotector es recomendado en pacientes humanos que presenten signos de cardiotoxicidad; su elevado costo es la mayor contraindicación en medicina veterinaria, así como la posible exacerbación de los efectos adversos de la doxorrubicina y un posible efecto protector para el tumor. 

Aunque la mayoría de las neoplasias malignas del bazo se diagnostican finalmente como hemangiosarcoma, otros tipos de cáncer pueden ocurrir en este órgano, muchos de los cuales tienen un pronóstico más favorable, por lo tanto el diagnostico siempre debe de ser confirmado histopatológicamente, ya que no es inusual, que algunos casos diagnosticados con hemengiosarcoma esplénico y metástasis hepática basándose en las imágenes obtenidas con ultrasonografía, la biopsia de las lesiones muestre lesiones benignas en ambos órganos. 


Otras neoplasias malignas que llegan a presentarse en bazo son sarcomas de tejidos blandos, en especial el leiomiosarcoma. El diagnóstico debe de ser confirmado en la histopatología y el pronóstico y tratamiento dependen del grado histopatológico y estado clínico de la enfermedad. En general, la mediana de supervivencia en perros con leiomiosarcoma esplénico después de cirugía únicamente, es de 8 meses; sin embargo, el grado histológico es de gran ayuda en determinar el comportamiento de los sarcomas de tejidos blandos. La probabilidad de causar metástasis en sarcomas de tejidos blandos de grado 1 (bien diferenciados), grado 2 (moderadamente diferenciado) y grado 3 (pobremente diferenciado) es de <10%, 20%, y 40-50%, respectivamente. Por lo que la quimioterapia adyuvante, generalmente esta indicada en casos de sercomas de grado 3, y puede llegar a ser considerada en sarcomas de grado 2. Los protocolos que contienen doxorubicina son los protocolos de elección, y como mantenimiento la quimioterapia metronómica puede ser considerada, así como pudiera llegar a ser  considerada para el tratamiento adyuvante en ciertos casos con sarcomas de grado bajo.

El linfoma de la zona marginal (MZL) esplénico es una forma de indolente linfoma de células B que se origina en la zona marginal de los folículos (La zona marginal, es la zona más externa de la corona que rodea al folículo linfoide). El diagnóstico de MZL en perros puede ser un reto para los patólogos porque generalmente inicia con una hiperplasia de la zona marginal (MZH), y la confirmación del diagnóstico requiere finalmente de la determinación del inmunofenotipo y evaluación de clonalidad (PARR). Todos los casos de MZL esplénico son CD79a positivo y negativo CD3, consistente con linfomas de células B. En un estudio reciente, se encontró que el MZL se presentó como una masa esplénica solitaria en aproximadamente 70% de los casos, como múltiples masas bazo en 25%, con ecotextura difusamente moteado en aproximadamente 5% de los perros. La esplenectomía es el tratamiento de elección de MZL, con una mediana de supervivencia de 383 días. Después de una esplenectomía, los pacientes asintomáticos considerados con un diagnóstico de MZL como un hallazgo incidental presentan mejor pronóstico (mediana de supervivencia de 1,153 días), en comparación con 309 días para perros con signos clínicos atribuibles a MZL esplénico. Los que sugiere que el MZL esplénico tiene un pronóstico favorable en los perros tratados con esplenectomía sola, y el uso de la quimioterapia adyuvante a cirugía pudiera no ser necesaria. En mi opinión, el tratamiento adyuvante a cirugia con clorambucilo y prednisona (protocolo LP) puede ser considerado.


Otro tipo de lesiones diagnosticados con cierta frecuencia en perros con masas esplénicas, son los “nódulos fibrohistiocíticos esplénicos (SFHN)”, que se caracterizan por una población mixta de histiocitos, células fusiformes, o ambas en proporciones variables entremezclados con elementos hematopoyéticos, células plasmáticas, y linfocitos; y parecen ser una continuación desde una hiperplasia nodular linfoide, definido como lesiones de> 70% de linfocitos con algunas células fibrohistiocíticos intercalados (SFHN grado 1), a neoplasias malignas del estroma del bazo, formadas principalmente por células fibrohistiocíticos y con <40% de linfocitos (SFHN grado 3). Sin embargo, las recientes descripciones de enfermedades histiocíticas y subtipos histológicos, y reclasificación de linfoma esplénico en perros, sugiere que es erróneo considerar SFHN como una sola entidad, y que refleja a un grupo complejo de enfermedades que pueden ser mejor reconocidos por medio de la inmunohistoquímica, y la evaluación morfológica cuidadosa, utilizando inmunohistoquímica, ha revelado la presencia de otras enfermedades con diferentes pronóstico que requieren diferentes tratamientos. En la actualidad, el término de “nódulo fibrohistiocítico esplénico”, para describir una enfermedad específica, no es aceptado.




Protocolos quimioterapéuticos de inducción para hemangiosarcoma canino



Protocolo VAC

Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Vincristina 0.7 mg/m2 EV día 7 y 14

Ciclofosfamida 200 a 250 mg/m2 PO día 10

Sulfa/trim 15 mg/kg PO q 12 hrs durante todo el ciclo

El ciclo es repetido continuamente en el día 21.



Protocolo VAC-modificado

Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO día 7

Vincristina 0.6 a 0.7 mg/m2 EV día 14

El ciclo es repetido continuamente en el día 21.





Protocolo AC

Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Ciclofosfamida 200 a 300 mg/m2 PO día 10

El ciclo es repetido cada 21 días





Protocolos de mantenimiento (quimioterapia metronómica)*:


Quimioterapia metronómica con clorambucilo

Clorambucilo 4 a 5 mg/m2 PO cada 48 hrs

+ AINE (dosis recomendada) 


Quimioterapia metronómica con ciclofosfamida**

Ciclofosfamida 10 a 15 mg/m2 PO cada 48 hrs

+ AINE (dosis recomendada)

**Debido al riesgo en desarrollar cistitis hemorrmágica estéril, en la acutalidad, recomiendo utilizar un protocolo con clorambucilo.**







*Se recomienda realizar hemograma, química sanguínea y examen general de orina cada 4 a 8 semanas después de iniciar el tratamiento.


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