martes, 19 de junio de 2012

Quimioterapia Metronómica


Quimioterapia metronómica

La quimioterapia convencional consiste en la administración de agentes citotóxicos para eliminar células malignas de división rápida a una dosis máxima tolerada (MTD), la cual es suficientemente alta requiriendo un periodo de tiempo de descanso para permitir la recuperación de los tejidos normales afectados con el fin de disminuir el riesgo de presentación de efectos adversos. En contraste a la quimioterapia en dosis altas, la quimioterapia metronómica implica el uso de quimioterapia oral en dosis bajas y frecuente, generalmente utilizando agentes alquilantes de manera continua con un mucho menor periodo de descanso, reduciendo costos, efectos adversos y visitas al hospital.

En general, las neoplasias para crecer más de 2 mm, necesitan desarrollar un suministro de sangre, segregando sustancias que estimulan el crecimiento de los vasos sanguíneos. Este proceso se denomina angiogénesis. Aunque la terapia metronómica permite mantener de manera continua una exposición al fármaco de las células cancerosas susceptibles, el principal objetivo de la quimioterapia metronómica no es atacar y matar directamente las células tumorales malignas, sino la inhibición de las células endoteliales que forman los vasos sanguíneos (efecto anti-angiogénico). Dado que la terapia metronómica se administra en dosis bajas, por lo general se reduce al mínimo el daño a las células normales que se dividen rápidamente, como en la médula ósea y células epiteliales gastrointestinales que por lo regular suelen ser afectadas con dosis altas de quimioterapia.

Además, se ha encontrado que la quimioterapia metronómica parece estimular el sistema inmunológico. Por ejemplo, el uso de ciclofosfamida en una dosis metronómica inhibe selectivamente un subconjunto de linfocitos conocidos como células T reguladoras (Treg), que están normalmente involucrados en la tolerancia inducida por el tumor. Las células Treg son conocidos por estar presentes anormalmente en grandes cantidades en pacientes humanos con cáncer en el que se ha demostrado que interfieren con la capacidad del sistema inmunitario para detectar y destruir las células malignas tumorales.

Existe cierta evidencia de que la inhibición de ciclooxigenasa-2 (COX-2) utilizando antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) puede jugar un papel importante en la inhibición de la angiogénesis y supresión  de la generación de células T reguladoras, por lo tanto, generalmente la terapia metronómica implica el uso combinado de dosis bajas de agentes quimioterapéuticos orales junto con un AINE inhibidor de COX-2. Una posible combinación prometedora, que se encuentra bajo evaluación en medicina humana y veterinaria, es utilizar terapia metronómica en conjunto con medicamentos antiangiogénicos específicos disponibles en el mercado, como los inhibidores de los receptores de tirosina quinasa (RTK). En medicina veterinaria dos RTK disponibles que pueden ser combinados con quimioterapia metronómica  son el toceranib (Palladia), un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial (VEGFR) y receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), y masitinib (Kinavet), un inhibidor de PDGFR. VEGFR y PDGFR son dos RTKs que juegan un papel importante en angiogénesis.

A pesar de que la quimioterapia metronómica aun se considera como un tipo de terapia bajo investigación y más estudios clínicos son necesarios para lograr un mejor entendimiento sobre el mecanismo de acción, combinación de fármacos, integración con otras modalidades de tratamiento, tipo de agente alquilante utilizado, establecimiento de la dosis, respuesta en tipos específicos de neoplasias y efectos adversos, la terapia metronómica se ha convertido en una opción de tratamiento razonable de bajo costo para algunas neoplasias cuando otras modalidades de tratamiento no son eficaces, posibles o no se encuentran disponibles.


Protocolos de quimioterapia metronómica:

Protocolo con clorambucilo:
Clorambucilo 4 a 5 mg/ m2 PO Lunes, Miércoles y Viernes.
AINE (dosis recomendada)

Protocolo con ciclofosfamida**:
Ciclofosfamida 10 a 15 mg/ m2 PO cada 48 hrs
AINE (dosis recomendada)

**Debido al riesgo en desarrollar cistitis hemorrágica estéril con el uso prolongado de ciclofosfamida, en la actualidad mi preferencia es utilizar protocolos de quimioterapia metronómica con clorambucilo**

*Se recomienda realizar hemograma, química sanguínea y urianálisis cada 4 a 8 semanas


Protocolos de quimioterapia metronómica con agentes antiangiogénicos:

*Protocolo con clorambucilo y toceranib:
Toceranib (Palladia) 2.5 a 2.75 mg/kg PO Lunes, Miércoles y Viernes
Clorambucilo 4 a 5 mg/ m2 PO Martes, Jueves y Sábado.
AINE (dosis recomendada)


Protocolo con ciclofosfamida** y toceranib:
*Toceranib (Palladia) y quimioterapia metronómica
Toceranib (Palladia) 2.5 a 2.75 mg/kg PO Lunes, Miércoles y Viernes
Ciclofosfamida 10 a 15 mg/ m2 PO Martes, Jueves y Sábado
AINE (dosis recomendada)
**Debido al riesgo en desarrollar cistitis hemorrágica estéril con el uso prolongado de ciclofosfamida, en la actualidad mi preferencia es utilizar protocolos de quimioterapia metronómica con clorambucilo**


*Se recomienda realizar hemograma, química sanguínea y urianálisis a las 2 semanas y posteriormente cada 4 a 6 semanas.