Osteosarcoma en Perros

Osteosarcoma en Perros

Generalidades

Osteosarcoma es la neoplasia maligna primaria del hueso más común en el perro. Se caracteriza por un comportamiento local muy agresivo con un alto potencial de causar metástasis, siendo los pulmones el sitio más común de presentación de metástasis. Existe una predisposición de las razas grandes en desarrollar esta neoplasia como San Bernardo, Gigante de los Pirineos, Lobero Irlandés, Gran Danés, Cobrador Dorado, Doberman Pinscher, Pastor Alemán, Rottweiler y Greyhound, entre otras razas con peso mayor a 25 kg. El osteosarcoma es la neoplasia que se presenta con mayor frecuencia en perros de raza Greyhound.  El osteosarcoma puede afectar a perros de cualquier edad, sin embargo la mayoría de los casos se presenta en perros de edad media a avanzada. El sitio anatómico más frecuente de presentación es la metáfisis de huesos largos de las extremidades como fémur, radio, húmero y tibia, siendo los sitios más comunes de presentación el radio distal, húmero proximal, tibia proximal, fémur distal y tibia distal. El osteosarcoma también puede aparecer en otros sitios del esqueleto apendicular, así como en el esqueleto axial. Es importante considerar otras neoplasias malignas como diagnósticos diferenciales como condrosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma histiocítico, fibrosarcoma, entre otros sarcomas, y sobre todo si la lesión se encuentra en un sitio atípico de presentación, otras neoplasias primarias de hueso o lesiones metastáticas de otra neoplasia primaria deben ser consideradas como carcinoma prostático, carcinoma transicional de vejiga, carcinoma mamario y hemangiosarcoma, entre otras. La presencia de lesiones benignas como osteomielitis (bacteriana o fúngica) pude ser considerada como diferencial tomando como base la historia clínica, signos clínicos, hallazgos radiográficos, citológicos y/o histopatológicos.

Signos Clínicos

Los signos clínicos en su inicio, generalmente son claudicación de la extremidad afectada, y presencia de dolor e inflamación de la zona del sitio afectado, que puede llegar a desarrollarse hasta presentar claudicación severa y fractura patológica. Debido a que en algunos casos la evidencia de dolor y/o claudicación puede darse de manera aguda y muchas de las razas comúnmente afectadas suelen tener otros problemas ortopédicos, con frecuencia cuando un examen ortopédico detallado no es realizado, se puede llegar a diagnosticar algún otro problema ortopédico (concurrente o inexistente) y la presencia de la neoplasia no es detectada o sospechada. Por esto siempre es recomendado realizar un examen ortopédico detallado para detectar la zona de dolor y no simplemente asumir que la causa de dolor se debe a algún otro problema.

Diagnóstico

El diagnóstico tiene como base los hallazgos radiográficos, típicamente caracterizados por la presencia de lesiones líticas-proliferativas en la metáfisis del hueso afectado; sin embargo, un estudio citológico y/o histopatológico de la lesión debe de ser realizado para confirmar el diagnóstico. En la mayoría de los casos la citología realizada después de un aspirado de la zona lítica (en ocasiones debe ser guiado a través de ultrasonido) es de gran utilidad para establecer el diagnóstico de la presencia de una neoplasia maligna. Si el diagnóstico de malignidad es confirmado citológicamente, generalmente una biopsia prequirúrgica no es necesaria. Si la posibilidad de osteomielitis es considerada, una biopsia prequirúrgica para histopatología y cultivo deberán de ser realizadas para confirmar el diagnóstico, al menos que se haya decidido, independientemente de la causa, a la amputación como mejor opción de tratamiento. Antes de realizar biopsias prequirurgicas es importante considerar el posible riesgo que existe de causar una fractura debido al procedimiento. La lesión ósea siempre debe de ser remitida en su totalidad para su estudio histopatológico y confirmar el diagnóstico, después de haber sido removida quirúrgicamente (amputación).  La evaluación clínica de un paciente con osteosarcoma incluye un examen físico completo (incluyendo una evaluación ortopédica), radiografías del sitio afectado, radiografías torácicas, hemograma, perfil bioquímico, examen general de orina y aspirado de nódulos linfáticos regionales de encontrarse aumentados de tamaño. De tener acceso y de ser posible, idealmente se recomienda realizar una scintigrafía ósea con el fin de localizar posibles lesiones metastáticas en otros huesos (esta prueba no se hace de manera rutinaria en todos los hospitales). Las radiografías torácicas deben de ser realizadas con tres vistas: lateral izquierda, lateral derecha y ventrodorsal (o dorsoventral). Al momento del diagnóstico, la evidencia de metástasis pulmonares solamente es detectable en la minoría de los caos (menos del 10%); sin embargo se considera que aproximadamente más del 90% de los casos presentan metástasis pulmonares a nivel microscópico. Los perros con detección clínica de metástasis pulmonar, presentan un pronóstico desfavorable.  Así mismo, los pacientes con presencia de metástasis a nódulos linfáticos regionales, también presentan un pronóstico desfavorable.

Tratamiento

El tratamiento de elección para osteosarcoma apendicular consiste en la amputación de la extremidad afectada con el fin de controlar localmente a la neoplasia y control del dolor. Debido a las características agresivas de esta neoplasia y al alto potencial de metástasis (más del 90% de los casos presentan metástasis microscópica al momento del diagnóstico), la quimioterapia adyuvante después de la amputación debe de ser integrada en todos los casos. La media del tiempo de sobrevivencia en perros tratados únicamente con amputación (sin quimioterapia) es de aproximadamente 4 meses, y sólo alrededor de un 10% de los pacientes viven más de 1 año después de cirugía; mientras que los perros tratados con cirugía y quimioterapia tienen una media del tiempo medio de sobrevivencia de aproximadamente 1 año y alrededor de 20 % de los perros viven más de dos años. La quimioterapia generalmente es administrada por un total de 5 a 6 ciclos de tratamientos. Los fármacos recomendados para el tratamiento del osteosarcoma son el carboplatino^a y la doxorrubicina^b. Los protocolos utilizando estos medicamentos como único agente o en combinación, presentan resultados similares. El cisplatino es y ha sido recomendado por otros autores; sin embargo debido a que el carboplatino no es nefrotóxico (en pacientes que no tengan enfermedad renal) como el cisplatino y parecen tener efectividad similar, no recomiendo el uso del cisplatino y aconsejo la utilización de carboplatino. 

Tradicionalmente, no se ha recomendado administrar terapia de mantenimiento para osteosarcoma; sin embargo, la utilización de quimioterapia metronómica como terapia antiangiogénica, o bien el uso de medicamentos antiangiogénicos como los inhibidores de los receptores de la tirosina kinasa R-PDGF y R-VEGF, puede tener un beneficio como mantenimiento para controlar el desarrollo de posible enfermedad residual microscópica después de haber sido terminado un protocolo con carboplatino o doxorrubicina. Como terapia metronómica se recomienda la utilización de agentes quimioterapéuticos alquilantes en dosis baja, como el clorambucilo (4 a 5 mg/m² PO lunes, miércoles y viernes) en conjunto con un antiinflamatorio no esteroidal (AINE).

Algunos pacientes con osteosarcoma apendicular (lesión localizada en la metáfisis distal del  radio) pueden ser candidatos a una cirugía salvando la extremidad afectada, en lugar de la amputación, utilizando un aloimplante de hueso u otro material. En estos pacientes, también es recomendado administrar quimioterapia adyuvante después de cirugía. Más del 40 al 50% de los pacientes que son sometidos a este tipo de cirugía presentan complicaciones como infección secundaria, resorción del aloimplante óseo o fractura del implante, entre otros, y en muchos de estos, la amputación acaba siendo recomendada. Los resultados de supervivencia entre pacientes donde es realizada una amputación y pacientes en donde es realizada una cirugía con salvamiento de la extremidad, tratados con quimioterapia adyuvante, son similares. 

Cuando la amputación o una cirugía con salvamiento de la extremidad no son una opción debido a las características del paciente, como sobrepeso severo, otros problemas ortopédicos (como una enfermedad articular degenerativa considerable en otras articulaciones o la presencia de la ruptura de un ligamento cruzado craneal en otra extremidad), problemas neurológicos considerables o presencia de metástasis, es necesario controlar el dolor. Se puede llegar a considerar la utilización de radioterapia paliativa para el control del dolor (y parcialmente de la neoplasia), que consiste en 3 a 4 tratamientos (8 a 10 Gy) semanales. Aproximadamente la radioterapia paliativa es eficiente en controlar el dolor en un 85% de los casos y la duración del control del dolor generalmente es solamente de 2 a 3 meses. Se recomienda dar en conjunto tratamiento médico paliativo para el dolor y quimioterapia para retrasar el desarrollo de la neoplasia. En algunos, cuando el dolor es controlado con radioterapia paliativa, existe el riesgo de presentarse una fractura patológica debido a que los pacientes vuelven a utilizar la extremidad afectada. Como terapia médica paliativa se recomienda una terapia multimodal incluyendo pamidronato endovenoso cada 3 semanas, antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), tamadol y gabapentina.^c

^aProtocolo con carboplatino:

Carboplatino 300 mg/m² EV

El ciclo es repetido cada 21 días por 5 a 6 tratamientos.

^bProtocolo con doxorrubicina:

Doxorrubicina 30 mg/m² EV.

El ciclo es repetido cada 14 días por 5 tratamientos

^cProtocolo médico paliativo:

Quimioterapia: Protocolo con carboplatino o doxorrubicina.

Pamidronato 1 mg/kg administración lenta EV durante 2 hrs cada 3 semanas

Anti-inflamatorio no esteroidal (AINE) a la dosis recomendada.

Tramadol 1-4 mg/kg PO cada 8 a 12 hrs.

Gabapentina 3 mg/kg PO cada 24 hrs.

 

Protocolos de mantenimiento (Quimioterapia metronómica):

Quimioterapia metronómica

Clorambucilo 4 a 5 mg/ m² PO lunes, miércoles y viernes.

+ AINE (dosis recomendada)

Sarcomas de Tejidos Blandos en Perros

Sarcomas de Tejidos Blandos en Perros

Los sarcomas de tejidos blandos (también llamados neoplasias de células fusocelulares o mesenquimales) son un grupo heterogéneo de neoplasias que afectan tejidos blandos de origen mesenquimal y que constituyen aproximadamente el 15% de las neoplasias cutáneas/subcutáneas en el perro. En perros, el desarrollo de algunos sarcomas se ha relacionado con un previo proceso inflamatorio como radiación, trauma, cuerpos extraños, implantes ortopédicos y parásitos (Spirocerca lupi). La mayoría de estas neoplasias aparecen en perros de edad media a avanzada y su clasificación tiene como base el que comparten una apariencia patológica y comportamiento clínico similar. Estas neoplasias son originadas a partir de tejido mesenquimal como tejido mmuscular, neurovascular, fascial, tejido fibroso y adiposo. Las neoplasias dentro de este grupo incluyen: fibrosarcoma, tumor de la vaina nerviosa periférica (neurofibrosarcoma, schwannoma), hemangiopericitoma, mixosarcoma, liposarcoma, sarcoma de células sinoviales, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma.  Algunos autores incluyen al sarcoma histiocítico (en su forma diseminada recibe el nombre de sarcoma histiocítico diseminado o histiocitosis maligna) dentro de este grupo; sin embargo esta neoplasia tiene su origen a partir de células histiocíticas y su correcta clasificación es dentro de las neoplasias de células redondas; además de que su comportamiento clínico difiere sobre el grupo de sarcomas de tejido blando. Un tumor con clasificación controversial dentro de este grupo es el histiocitoma maligno fibroso, el cual por algunos autores es clasificado como un sarcoma histiocítico; sin embargo otros autores señalan que se desarrolla a partir de un componente mesenquimal maligno; por lo que en ocasiones es considerado dentro del grupo de los sarcomas de tejido blando. El hemangiosarcoma es otro sarcoma de tejido blando que no se considera dentro del grupo de sarcomas de tejidos blandos, ya que en general tiene un comportamiento mucho más agresivo. El osteosarcoma y condrosarcoma tamboco están considerados dentro del grupo de sarcomas de tejidos blandos.

Los sarcomas te tejidos blandos comparten características similares en cuanto a su comportamiento biológico. Estos pueden ser originados en cualquier órgano, sin embargo el sitio más común es el tejido subcutáneo. Los sarcomas de tejidos blandos normalmente se presentan como un tumor de crecimiento lento en cualquier parte del cuerpo; sin embargo en algunos casos el crecimiento puede ser rápido. Generalmente son suaves a firmes, irregulares, lobulados y adheridos a tejido subyacente y en ocasiones a la piel. En los tumores de la vaina nerviosa periférica que afectan al plexo braquial o lumbosacro, generalmente causan dolor, claudicación, atrofia muscular y en ocasiones parálisis del miembro afectado. Los aspirados con aguja para citología son recomendados para establecer un diagnóstico presuntivo y excluir otras diferenciales como abscesos, quistes, lipomas o mastocitoma. Debido a que muchas de estas neoplasias pueden presentar necrosis e inflamación, con frecuencia se obtienen resultados inconclusos con citología y una biopsia incisional para histopatología es recomendada antes de cirugía para poder planear esta adecuadamente, con el objetivo de realizar una remoción completa con márgenes quirúrgicos apropiados. Las biopsias excisionales no son recomendadas ya que en la mayoría de los casos la remoción será incompleta y dificulta la realización de una segunda cirugía. La realización de imagenología avanzada antes de cirugía es ideal antes de que esta sea realizada para establecer con mayor claridad la localización del tumor y su invasividad. También se recomienda tomar radiografías torácicas (3 vistas) y exámenes de laboratorio prequirúrgicos. De encontrarse evidencia de metástasis, la opción de cirugía debe de ser reconsiderada. La cirugía con márgenes quirúrgicos completos es el tratamiento de elección. Se recomienda, de ser posible más de 3 cm de márgenes y en profundidad, al menos un plano tisular más allá de la localización del tumor.  El tejido removido quirúrgicamente debe de ser enviado completamente para su estudio histopatológico, confirmación diagnóstica, establecimiento del grado histológico y evaluación de márgenes quirúrgicos.

Grado	Diferenciación	Índice Mitótico	Necrosis
1	Bien diferenciado	0-9	No
2	Intermedia	10-19	<50%
3	Pobremente diferenciado	>20	>50%

Dependiendo de las características y grado histopatológico el uso de la terapia adyuvante es determinado. Si una remoción completa en un grado 1 y 2 (grado bajo) generalmente no es necesario realizar quimioterapia adyuvante; sin embargo en el caso de un grado 3 (o 2-grado alto) la utilización de quimioterapia sistémica utilizando protocolos que contengan doxorrubicina es recomendado por 4 a 5 ciclos. (Protocolo VAC, AC o doxorrubicina como único agente). Con la presencia de metástasis, el uso de quimioterapia paliativa es recomendado. En ocasiones la quimioterapia neoadyuvante es iniciada (2 ciclos antes de cirugía) con el fin de reducir el tamaño del tumor y facilitar la cirugía; sin embargo esta es efectiva generalmente únicamente en sarcomas de alto grado (grado 3 y 2-grado alto) y generalmente se obtienen remisiones parciales en un aproximado del 25 a 30% de los casos.

Si la remoción es incompleta, una segunda cirugía, siempre que esta sea posible, es recomendada. Si una segunda cirugía no es posible, la mejor recomendación es utilizar radioterapia para controlar la enfermedad local residual; esta es considerada ser curativa en más del 85% de los casos de grado 1 y 2 (grado bajo). En el caso de tumores de alto grado (grado 3 y 2-grado alto) la quimioterapia sistémica adyuvante es recomendada por 4 a 5 ciclos.

Una alternativa de tratamiento para sarcomas de tejido blando de grado bajo con remoción incompleta del tumor es la utilización de quimioterapia metronómica como terapia antiangiogénica, o bien el uso de medicamentos antiangiogénicos como los inhibidores de los receptores de la tirosina kinasa R-PDGF y R-VEGF. Como terapia metronómica se recomienda la utilización de agentes quimioterapéuticos alquilantes en dosis baja, como clorambucilo (4 a 5 mg/m2 cada 48 hrs o Lunes, Miércoles y Viernes)  junto con antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). Otra opción, recomendada es utilizar ciclofosfamida (10 a 15 mg/m2 cada 48 hrs), sin embargo debido al riesgo de desarrollar cistitis hemorrágica estéril con el uso prolongado de ciclofosfamida, en la actualidad recomiendo utilizar protocolos con clorambucilo ( y no utilizar ciclofosfamida). De ser posible, es razonable utilizar toceranib (Palladia) tres veces por semana alternando con el clorambucilo. O bien, masitinib una vez al día junto la dosis metronomica de clorambucilo.

Otra opción de tratamiento para sarcomas de tejido blando de grado bajo con remoción quirúrgica incompleta es la utilización de quimioterapia intralesional (sublesional) utilizando 5-Fluorouracilio (150 mg/m²) en una dilución 1:1 a 1:2 con aceite de ajonjolí grado farmacéutico. El tratamiento es administrado por 4 tratamientos semanales continuados por 4 tratamientos bisemanales.

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Carcinoma de Celulas Escamosas en Gatos

Carcinoma de células escamosas en cavidad oral.

El carcinoma de células escamosas es una de las neoplasias que se desarrollan con más frecuencia en el gato; siendo la neoplasia en cavidad oral  más común de esta especie. Se ha encontrado que existe un riesgo incrementado en presentar esta neoplasia con el uso de collares antipulgas, exposición al humo de tabaco y consumo de comida enlatada; sin embargo se requieren de más estudios que corroboren estos hallazgos. Esta neoplasia es localmente muy agresiva y generalmente invade al hueso cuando se presenta en cavidad oral; y aunque a la presentación, la mayoría de los pacientes no presentan evidencia de metástasis, tiene la capacidad de causar metástasis.

Clínicamente algunos gatos son presentados por la presencia de una masa visible para el propietario, sin embargo muchos casos son presentados por anorexia, disfagia, halitosis, salivación y/o sangrado oral. La mayoría de los pacientes requieren de un examen detallado de la cavidad oral bajo sedación profunda o anestesia; bajo esta una biopsia incisional debe ser realizada para la confirmación histopatológica. La citología generalmente es de gran utilidad para establecer un diagnostico presuntivo. La evaluación física y citológica de los ganglios linfáticos mandibulares y radiografías torácicas también debe de ser realizadas.

La cirugía es el tratamiento de elección, mientras esta sea posible; sin embargo la mayoría de los gatos con cirugías radicales (maxilectomías o mandibulectomías) de la cavidad oral tienen inhabilidad para comer por varias semanas, meses o incluso permanentemente. Los pacientes pueden ser manejados con sondas de alimentación, sin embargo, su por lo general su recuperación no es fácil y su calidad de vida es seriamente comprometida. Yo recomiendo cirugía en casos donde la neoplasia sea rostral (rostral al colmillo) y no crucen la línea media; sin embargo, desafortunadamente el pronóstico es pobre, ya que la mayoría de los casos presentan lesiones caudales, sublinguales o faringe, por lo que la cirugía no llega a ser una opción. La quimioterapia y la radioterapia generalmente no son efectivas para control a largo plazo en este tipo de neoplasia. Aunque algunos casos llegan a presentar respuesta a radioterapia, el tiempo de sobrevivencia es similar a los casos que no reciben tratamiento; además de presentar una pobre calidad de vida, ya que esta generalmente esta no es mejorada. En casos donde la calidad de vida sea aceptable el tratamiento médico paliativo para control de dolor, inflamación e infección secundaria, +/- quimioterapia (con el fin de retrasar el desarrollo de la neoplasia), es recomendado. El uso con cautela de antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) es recomendado mientras no haya evidencia de enfermedad renal y/o intolerancia gastrointestinal. En el pasado fue recomendado el uso de meloxicam en gatos; sin embargo recientemente, el uso de meloxicam ya no es recomendado por la Food and Drug Administration (FDA) en esta especie en EUA, sin embargo recientemente la FDA aprobó el uso del robenacoxib en gatos. Aunque la recomendación de la administración por parte del laboratorio es por corto plazo (6 días), potencialmente este medicamento así como de otros inhibidores con selectividad de COX-2, pueden ser una alternativa más segura a largo plazo de manera paliativa. Independientemente del AINE utilizado, es importante monitorear la función renal en todos los casos así como efectos gastrointestinales. Como parte del tratamiento paliativo, en conjunto con AINEs, se recomienda utilizar tramadol, gabapentina o amantadina y antibióticos. Adicionalmente, la quimioetareapia paliativa puede ser dada utilizando agentes como carboplatino, gemcitabina, mitoxantrona o doxorrubicina. Si la quimioterapia es utilizada en conjunto con AINEs, se recomienda suspender el AINE 72 hrs antes y después de la quimioterapia. Una reciente opción, que ha llegado a demostrar cierta eficacia en algunos casos, es la utilización de los inhibidores de la tirosina kinasa como el masitinib o el toceranib que actualmente se encuentran disponibles en algunos países. Aun hace falta la evaluación de la eficacia así como dosis ideal y efectos adversos de estos medicamentos como únicos agentes o en combinación con otros tratamientos para el tratamiento del carcinoma de células escamosas en gatos. Si la calidad de vida del paciente se encuentra severamente afectada, la eutanasia humanitaria debe ser ofrecida como una opción para evitar el sufrimiento.

Carcinoma de células escamosas cutáneo (superficial)

El carcinoma de células escamosas generalmente ocurre en piel que no presenta pigmento y la mayoría de los casos son causados por la exposición solar (radiación ultravioleta). Debido a esto, es de suma importancia evitar la exposición a la luz solar en el control y prevención de las lesiones en gatos predispuestos o que hayan presentado la enfermedad. La localización más frecuente de las lesiones es el plano nasal, párpados y orejas. Las lesiones generalmente son ulcerativas que inician como costras superficiales; por lo general esta neoplasia es localmente agresiva y rara vez causa metástasis; y el grado de invasión local es un factor importante para el pronóstico, debido a que la respuesta a la terapia es mucho mejor en lesiones in situ (carcinomas que no han invadido mas allá de la membrana basal) que en lesiones que han invadido la subdermis y tejido subcutáneo. El término Enfermedad de Bowen’s es utilizado para la presentación multicéntrica de lesiones in situ. Aproximadamente 30% de los casos presentan lesiones múltiples. La cirugía es el tratamiento de elección; pero si esta no es posible debido a la localización, la radioterapia es recomendada; las lesiones in situ y menores a 2 cm de diámetro tienen mejor pronóstico con cirugía o radioterapia. El uso de imiquimod tópico (crema al 5%) puede llegar a ser efectivo para el control de lesiones superficiales. Se recomienda aplicar el medicamento por las noches (evitar la exposición a la luz solar), dos a tres veces por semana, aseando la lesión antes de ser aplicado y 8 hrs después. Debido a que se debe evitar el lamido y la ingestión del medicamento, en ocasiones la localización de la lesión, imposibilita su uso. El uso de quimioterapia como único tratamiento, generalmente no es efectivo.No se recomienda el uso de 5-Fluorouracilo en gatos ya que es neurotoxico en esta especie.

 Dosis recomendada de fármacos quimioterapéuticos en gatos:  

Carboplatino: 10 mg/Kg IV cada 21 a 28 días 

Doxorrubicina: 1 mg/kg IV cada 21 días

Gemcitabina: 400 a 600 mg/m² IV infusión por 2 hrs cada 14 a 21 días

Mitoxantrona: 5 mg/m² IV cada 21 días 

Masitinib: 10 mg/kg cada 24 a 48 hrs 

Toceranib: 2.75 mg/kg dos a tres veces por semana (Lunes y Jueves o Lunes, Miércoles y Viernes)