Hemangiosarcoma Canino

                       

Francisco J. Alvarez Berger, MVZ, MSc, DACVIM (Oncología) 1

Generalidades

El hemangiosarcoma es una neoplasia maligna que presuntamente se origina de las células endoteliales. Se presentan principalmente en perros de edad avanzada y se caracterizan como razas predispuestas al Pastor Alemán y Cobrador Dorado, sin embargo puede presentarse en cualquier raza. El bazo, atrio derecho y tejido subcutáneo son los lugares donde generalmente se desarrolla esta neoplasia, aproximadamente 50%, 25% y 18% respectivamente, sin embargo debido a que se desarrolla a partir del endotelio vascular, puede presentarse en cualquier otro órgano de manera primario como hígado, riñón, mesenterio, vejiga urinaria, hueso, pulmones y piel entre otros. En general el comportamiento del hemangiosarcoma es muy agresivo independientemente del sitio de presentación, excluyendo al hemangiosarcoma dérmico que presenta generalmente un potencial metastático bajo.

Signos clínicos

Los signos clínicos están relacionados al sitio de origen de presentación de la neoplasia. La mayoría de los pacientes son  presentados debido a un colapso agudo causado por un sangrado por la ruptura de la neoplasia o por la presencia de arritmias ventriculares relacionadas a la presencia de la neoplasia en el atrio derecho o bazo. La distensión abdominal causada por el crecimiento de la neoplasia o hemoabdomen por ruptura de la esta, es un hallazgo común en perros con hemangiosarcoma en bazo o en otro órgano abdominal. Los perros con hemangiosarcoma atrial, generalmente se presentan por signos de falla cardiaca congestiva causada por una tamponada cardiaca o arritmias ventriculares. Los perros con hemangiosarcoma subcutáneo o cutáneo generalmente son presentados por la presencia de un tumor.

     Los dos problemas clínicos más comunes relacionados con hemangiosarcoma son anemia y sangrados espontáneos. La anemia es causada generalmente por hemorragia intracavitaria y/o por hemólisis microangiopática, mientras que el sangrado espontáneo generalmente es causado por una coagulación intavascular diseminada o trombocitopenia secundaria; por lo tanto los hallazgos hematológicos que se presentan con mayor frecuencia son anemia (generalmente microangiopática), trombocitopenia, presencia de eritrocitos nucleados, fragmentos de eritrocitos (esquistocitos), acantocitos, leucocitosis, neutrofilia con desviación a la izquierda; así como desórdenes de la coagulación. En un estudio reciente donde se evaluó la presencia de anemia microangipática (anemia con presencia de trombocitopenia, esquistocitos y/o acantocitos) en perros con hemangiosarcoma, se encontró que esta ocurre frecuentemente en los casos de hemangiosarcoma localizado en bazo, atrio derecho y otros órganos abdominales, donde aproximadamente dos tercios de los casos la presentan, sin embargo, este hallazgo no es común en los casos de hemangiosarcoma localizado en tejido subcutáneo, hueso y piel. Aproximadamente mas de un 25% de los casos que presentan diseminación intravascular diseminada (DIC) mueren como resultado de las anormalidades hemostáticas.

Diagnóstico

Citológicamente, las células neoplásicas se caracterizan por su forma fusiforme a poliédrica, con núcleo grande, con presencia de uno o más nucleolos aparentes y citoplasma azul-grisáceo generalmente vacuolado. La confirmación diagnóstica debe de ser realizada por un estudio histopatológico de biopsias realizadas de múltiples áreas de la neoplasia; si una esplenectomía es realizada, idealmente el bazo completo debe ser remitido al patólogo, debido a que un error común es el remitir solamente una muestra pequeña que con frecuencia suele no ser de valor diagnóstico. En ocasiones, la utilización de inmunohistoquímica es necesaria para confirmar el diagnóstico y distinguirla de otras neoplasias, sobre todo en casos de con presentación anatómica en hueso, en la inmunohistoquímica las células endoteliales son positivas al Factor de Von Willebran (vWF, también conocido como Factor VIII-related antigen) y CD31, diferenciándolas de otros sarcomas. Un hemograma, bioquímica sanguínea, perfil hemostático, urianálisis, radiografías torácicas, ultrasonografía abdominal, y de ser posible, ecocardiografía debe de ser realizada en todo paciente, con el fin de evaluar la localización de la neoplasia, la presencia de metástasis y las anormalidades clínicas causadas por la neoplasia antes de realizar el tratamiento. Sin embargo, sin importar el estado clínico (presencia o no de metástasis) en todos los pacientes la quimioterapia debe de ser ofrecida. En un estudio reciente en perros con hemangiosarcoma en diferentes localizaciones anatómicas y con presencia de metástasis distante (estado clínico III) tratados con el protocolo quimioterapéutico VAC, no se encontró diferencia estadística en el periodo de sobrevivencia entre perros con o sin presencia de metástasis (estado clínico III vs I /II) con una media del tiempo de sobrevivencia de 195 días y 210 días respectivamente.

Tratamiento

El tratamiento del hemangiosarcoma consiste en cirugía, sin embargo los resultados del tratamiento con cirugía como única alternativa, son pobres, donde aproximadamente los pacientes presentan un tiempo de supervivencia de 2 a 3 meses, y menos del 10% de los perros se encuentran vivos al año de haber sido diagnosticados. La utilización de quimioterapia adyuvante a cirugía mejora significativamente el tiempo de supervivencia alcanzando un tiempo de 6 a 9 meses. En la mayoría de los caos, incluso con presencia de metástasis, el hemangiosarcoma es altamente responsivo a la quimioterapia, y como antes mencionado, la presencia de metástasis no necesariamente indica que el paciente no deba de ser tratado. Los protocolos quimioterapéuticos recomendados son los que contienen doxorrubicina, como el protocolo AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), VAC (vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina), o doxorrubicina como único agente. En mi opinión un protocolo combinado VAC o el VAC-modificado son los más efectivos, sobre todo si hay evidencia de metástasis, y deben ser considerados cuando sea posible.

Como antes mencionado, las complicaciones frecuentes en los casos de hemangiosarcoma es la presencia de anemias severas y coagulación intavascular diseminada (DIC); por lo que los pacientes deben ser estabilizados lo mejor posible antes de realizar una cirugía o quimioterapia. La decisión en realizar una transfusión sanguínea esta basado en el juicio clínico, y siempre debe de ser realizada cuando la vida del paciente se encuentre comprometida si una transfusión sanguínea no fuera administrada. En general es preferible la utilización de unidades de paquetes de eritrocitos sobre unidades de sangre completa ya que el hematocrito puede ser incrementado mayormente y con más rapidez sin la necesidad de administrar un gran volumen; sin embargo muchos pacientes pueden requerir también de plasma fresco congelado, ya que pueden presentar una deficiencia de los factores de la coagulación por consumo (coagulación intravascular diseminada y/o hemorragia), y en este caso la sangre fresca puede ser considerada. Si los tiempos de coagulación se encuentran incrementados, la utilización de plasma fresco congelado en una dosis de 10 a 20 ml/kg o la transfusión de sangre fresca completa es necesaria; además en los casos que presenten coagulación intravascular diseminada, es recomendada la utilización de heparina 75 UI SC cada 8 hrs, aspirina en dosis baja (0.5 a 1 mg/kg PO cada 24 hrs), terapia de fluidos agresiva, protectores gastrointestinales, oxigeno y antibioterapia, con el fin de controlar las complicaciones y evitar el deterioro del paciente por la presencia de una coagulación intravascular diseminada.

Si la quimioterapia es administrada de manera adyuvante a cirugía generalmente se administran 4 a 6 ciclos. Posteriormente, aunque en la actualidad no existe una evidencia clínica de su beneficio, una vez que la quimioterapia haya sido finalizada puede ser considerado administrar terapia antiangiogénica como mantenimiento con quimioterapia metronómica (la eficacia de esta no ha sido confrimada). La quimioterapia metronómica consiste en la administración oral en dosis bajas de agentes alquilantes (clorambucilo 4 a 5 mg/m² cada 48 hrs o ciclofosfamida 10 a 15 mg/m² cada 48 hrs) en conjunto o no con anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs) como deracoxib, firacoxib, carprofeno, meloxicam o piroxicam. La finalidad de esta modalidad de tratamiento es la inhibición del desarrollo de vasos sanguíneos (angiogénesis) y por lo tanto la inhibición del crecimiento de las neoplasias, además la quimioterapia metronómica puede tener un efecto inmunomodulador para el control del tumor. La eficacia de la quimioterapia metronomica en hemangiosarcoma es controversial.

Los pacientes deben de ser monitoreados con hemogramas, bioquímica sanguínea, radiografías torácicas, ultrasonido abdominal antes de descontinuar el tratamiento y verificar que no exista evidencia de la neoplasia. Una vez descontinuada (y la quimioterapia metronómica haya sido iniciada) los pacientes pueden ser monitoreados cada 4 a 8 semanas y reiniciar el tratamiento quimioterapéutico con en el caso de una reincidencia, mientras este sea posible. Se debe recordar que la dosis máxima acumulativa de la doxorrubicina es de 180 a 240 mg/m² (6 a 8 dosis totales) por lo que antes de alcanzar esta dosis, se debe de realizar un ecocardiograma para monitorear la función cardiaca. Desafortunadamente, la doxorrubicina debe de ser descontinuada si la contractilidad cardiaca se encuentra afectada de manera relevante, ya que el daño es irreversible. El uso de  protectores como el carvedilol no ha sido completamente evaluado en el perro en el uso crónico de doxorrubicina, sin embargo este es uno de los fármacos que pueden estar recomendados como cardioprotectores con el fin de prevenir o retrasar un mayor daño. El uso del dexrazoxano en conjunto con la doxorrubicina como cardioprotector es recomendado en pacientes humanos que presenten signos de cardiotoxicidad; su elevado costo es la mayor contraindicación en medicina veterinaria, así como la posible exacerbación de los efectos adversos de la doxorrubicina y un posible efecto protector para el tumor.

     En el caso de la presentación subcutánea y ósea, el uso de la radioterapia puede ser de utilidad cuando la cirugía no sea posible y la quimioterapia este contraindicada, sobre todo en casos de enfermedad residual.

Protocolos quimioterapéuticos de inducción para hemangiosarcoma canino

Protocolo con doxorrubicina como único agente

Doxorrubicina 30 mg/m² EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

El ciclo es repetido cada 21 días

Protocolo VAC

Doxorrubicina 30 mg/m² EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Vincristina 0.7 mg/m² EV día 7 y 14

Ciclofosfamida 200 a 250 mg/m² PO día 10

Sulfa/trim 15 mg/kg PO q 12 hrs durante todo el ciclo

El ciclo es repetido continuamente en el día 21.

Protocolo VAC-modificado

Doxorrubicina 30 mg/m² EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Ciclofosfamida 200 mg/m² PO día 7

Vincristina 0.6 a 0.7 mg/m² EV día 14

El ciclo es repetido continuamente en el día 21.

Protocolo AC

Doxorrubicina 30 mg/m² EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Ciclofosfamida 200 a 300 mg/m² PO día 10

El ciclo es repetido cada 21 días

Protocolos de mantenimiento (Quimioterapia metronómica)*:

Quimioterapia metronómica con clorambucilo

Clorambucilo 4 a 5 mg/m² PO cada 48 hrs o lunes, miércoles y viernes

+ AINE (dosis recomendada) 

Quimioterapia metronómica con ciclofosfamida**

Ciclofosfamida 10 a 15 mg/m² PO cada 48 hrs

+ AINE (dosis recomendada)

**Debido al riesgo en desarrollar cistitis hemorrágica estéril con el uso prolongado de ciclofosfamida, en la actualidad recomiendo utilizar quimioterapia metronómica con clorambucilo**

*Se recomienda realizar hemograma, química sanguínea y examen general de orina cada 4 a 8 semanas después de iniciar el tratamiento.

     Twitter: www.twitter.com/oncologiavet

Terapias Dirigidas Contra el Cáncer: Inhibidores de las Proteínas Tirosina Cinasa (TKs) en Oncología Veterinaria

Terapias Dirigidas Contra el Cáncer: Inhibidores de las Proteínas Tirosina Cinasa (TKs) en Oncología Veterinaria

En las células normales, existen señales que son generadas e iniciadas en el exterior de la célula y transmitidas a través del citoplasma hacia el núcleo, donde se regula el crecimiento celular, diferenciación, supervivencia y muerte programada (apoptosis). En los últimos años se ha reconocido que muchos de los componentes de las vías de la transducción de la señal se encuentran desregulados en células malignas, causando un crecimiento celular incontrolado contribuyendo a la formación de la neoplasia. Debido a que muchas neoplasias tienen alteraciones similares en los componentes de las vías de transducción, estos componentes se han convertido en un blanco muy prometedor para una intervención terapéutica. Existen muchos transductores de señales; uno de los grupos más estudiados y en el que se ha desarrollado una gran cantidad de fármacos específicos para este, es el grupo de las proteínas cinasa. Las proteínas cinasa se dividen en dos grupos: las proteínas tirosina   cinasa (TKs) y las proteínas serina/treonina cinasa (STKs). Por su localización, las proteínas cinasa se clasifican en aquellas expresadas en la membrana o superficie celular (llamados receptores tirosina cinasa; RTKs), proteínas cinasa citoplasmáticas y proteínas cinasa nucleares.

Las proteínas cinasa juegan un papel crítico en la transducción de señales en células normales y regulan una variedad de procesos celulares críticos como el crecimiento y diferenciación celular. Estas proteínas son activadas a través de la fosforilación. El proceso generalmente ocurre en respuesta a estímulos externos generados por factores de crecimiento que se unen, activando así a los receptores tirosina cinasa (RTKs). Como ejemplos de RTK están el receptor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), receptor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), receptor de crecimiento de células epidérmicas (EGF), receptor de células madre (KIT), entre otros.

Las neoplasias para crecer aproximadamente más de 2 mm requieren de la formación de vasos sanguíneos  para poder sustentarse y desarrollarse, por lo que el proceso de angiogénesis es sumamente importante para el desarrollo del cáncer. La función normal de las proteínas cinasas también es crítica en el proceso de angiogénesis; dos RTKs críticos para este proceso son el R-VEGF y el R-PDGF.

Las proteínas cinasa citoplasmáticas actúan como puente conduciendo la señal generada por el receptor. Muchas de estas vías han sido identificadas en jugar un papel importante en cáncer, como ejemplo esta RAS y PI3K/Akt. Después de que la señal ha sido conducida desde la superficie celular a través del citoplasma a través de las TKs citoplasmáticas, esta es transmitida al núcleo,  alterando la transcripción génica y proteínas que controlan el ciclo celular como las ciclinas y las proteínas cinasa dependientes de ciclinas (CDKs).

            La disfunción de varias proteínas cinasas se ha caracterizado en una variedad de tipos de cáncer en humanos y de algunas neoplasias en perros y gatos. Las desregulación de las proteínas cinasas puede estar dada por varios mecanismos como mutación, sobreexpresión, fusión de proteínas o circuitos autócrinos. En el caso de las mutaciones, resulta en la autofoforilación (autoactivación) en la ausencia de una señal apropiada (ausencia del factor de crecimiento). Por ejemplo, en aproximadamente 25% de los mastocitomas grado 2 y 3 presentan una mutación en el receptor KIT. Esta mutación resulta en la activación constante de KIT en la ausencia del factor de crecimiento; la presencia de la mutación está asociada con un mayor riesgo de recurrencia y metástasis.

              Un esfuerzo considerable en la investigación se ha dado en el desarrollo de estrategias para inhibir las proteínas cinasas que participan en la tumorigénesis. Los dos métodos hasta el momento más efectivos en medicina humana ha sido el desarrollo de anticuerpos antireceptores e inhibidores de bajo peso molecular. Los anticuerpos impiden la unión del receptor con el factor de crecimiento así como inicia una respuesta inmune contra las células tumorales. Como ejemplo en medicina humana se encuentra el trastuzumab (Herceptin) que actúa contra HER2 y EGFR y se utiliza en cáncer mamario, ovárico, prostático y cáncer pulmonar. Los inhibidores de bajo peso molecular actúan bloqueando el sitio de unión del ATP, impidiendo así la fosforilación (activación) deteniendo la transducción de la señal al núcleo. Uno de los inhibidores de bajo peso molecular utilizado en medicina humana es el imatinib (Gleevec) para la leucemia crónica mieloide (CML); aproximadamente el 90% de los CML tienen una fusión de proteínas BCR-ABL que resulta en una activación incontrolada. El imatinib inhibe la activación de Abl induciendo una remisión en el 95% de los casos de CML avanzado. El imatinib también inhibe otro RTK, c-kit que se encuentra desregulado en una gran variedad de neoplasias en humanos incluyendo el tumor del estroma gastrointestinal (GIST) donde el 60% al 90% presentan una mutación de KIT. Los GIST son altamente resistentes a la quimioterapia, con esta el pronóstico es pobre (<5% de respuesta); sin embargo,  con el uso de imatinib aproximadamente 50% a 70% de los pacientes responden al tratamiento. Otros inhibidores de bajo peso molecular para uso en humanos que han mostrado eficacia en otros tipos de cáncer son gefitinib, erlotinib, sunitinib y sorafenib, entre muchos otros.

   

En la actualidad, en medicina veterinaria se han desarrollado dos moléculas pequeñas inhibidoras de proteínas TK para uso en perros, el fosfato de toceranib (Palladia) y el mesilato de masitinib (Kinavet). Estos medicamentos, en ciertos países se encuentran disponibles de manera comercial. El fosfato de toceranib inhibe los receptores KIT, VEGF-2, PDGF y Flt-3. En adición al efecto citototóxico en células neoplásicas, se ha demostrado que los inhibidores TK pueden además tener efectos inmunomoduladores, particularmente inhibiendo a las células que pueden favorecer el desarrollo de neoplasias como linfocitos T reguladores (Treg) y células supresoras derivadas de la línea mieloide (MDS). El mesilato de masitinib es una molécula pequeña inhibida inhibidora de proteínas cinasas, aparentemente más específico que inhibe de manera primaria a KIT, aunque también inhibe PDGFa and b, Lyn, FGFR3 y FAK. Esta mayor especificidad, le da la ventaja de ser potencialmente ser un fármaco más seguro de utilizar, sobro todo si es combinado con otras modalidades como quimioterapia; sin embargo su efecto antiangiogénico aparentemente es potencialmente menor en comparación con el fosfato de toceranib. Ambos medicamentos están indicados en el tratamiento de mastocitomas, ya que los mastocitos (normales y malignos) expresan KIT, que es fundamental para el desarrollo y diferenciación de estas y como antes mencionado aproximadamente 25% de los mastocitomas de grado 2 y 3 presentan una mutación de KIT resultando en la activación constante de KIT en la ausencia del factor de crecimiento y por lo tanto causando desarrollo, proliferación e inhibición de apoptosis de las células malignas. En estudios previos el fosfato de toceranib demostró ser un fármaco eficiente en el control de mastocitomas de grado 2 y 3 o con presencia de metástasis. La respuesta puede ser más favorable si la neoplasia presenta mutación de KIT; sin embargo la respuesta fue observada incluso en neoplasias que no presentaban una mutación. La actividad biológica encontrada fue de 60%, donde aproximadamente 15% obtuvieron una remisión completa, 30% remisión parcial y 15% enfermedad estable. En la actualidad en los Estados Unidos, es un fármaco que forma parte integral en el tratamiento de mastocitomas de alto grado, con presencia de metástasis o cuando otras modalidades de tratamiento no sean una opción. A pesar de estar indicado primariamente para el tratamiento de mastocitomas, el toceranib ha demostrado tener una actividad biológica en otras neoplasias. Entre las neoplasias (con evidencia de enfermedad visible) donde se ha observado actividad biológica están el tumores del estoma gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma apócrino de las glándulas de los sacos anales, adenocarcinoma nasal, osteosarcoma metastásico, carcinoma de células escamosas, carcinoma tiroideo, quemodectomas, feocromocitomas, y otros carcinomas neuroendócrinos. Debido a su actividad antiangiogénica, el toceranib es un fármaco con gran potencial en el tratamiento adyuvante a cirugía o quimioterapia de otras neoplasias en el caso de tener enfermedad residual microscópica o en neoplasias con alto riesgo de causar metástasis. La dosis recomendada es de 3.25 mg/kg PO cada 48 hrs; sin embargo en esta dosis, la probabilidad de causar efectos adversos es muy alta, por lo que en la mayoría de los casos la dosis sugerida (en lo personal es la que yo recomiendo) es de 2.1 a 2.5 mg/kg administrada Lunes, Miércoles y Viernes. En general, el fosfato de toceranib es un medicamento que puede ser utilizado de manera segura en gatos, aunque en ciertos casos, se puede llegar a presentar hepatotoxicidad en esta especie.

El mesilato de masitinib también ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de mastocitomas en perros y potencialmente ser efectivo en el tratamiento de otras neoplasias. Su mayor especificidad y menor potencial de toxicidad lo ha hecho un fármaco más seguro en la combinación con quimioterapia; sin embargo se han reportado nefropatía con pérdida de proteínas y anemia hemolítica con su uso en ciertos casos. En humanos se ha utilizado en combinación con gemcitabina apara el tratamiento de carcinoma pancreático obteniendo resultados alentadores. La dosis recomendada del mesilato de masitinib en perros es de 10 a 12.5 mg/kg PO cada 24 hrs. Aunque su uso no está indicado y completamente evaluado en gatos, se han realizado estudios farmacoquinéticos en esta especie y hasta el momento la dosis recomendada en gatos es de 10 mg/kg cada 24 hrs. El mesilato de masitinib puede ser efectivo para el tratamiento de mastocitomas primariamente, aunque puede llegar a tener cierta eficacia en otras neoplasias como sarcomas del sitio de inyección y  carcinomas, entre otras neoplasias; sin embargo otros estudios son necesarios para evaluar su eficacia.

El mesilato de imatinib (Gleevec), otra molécula pequeña inhibida de las proteínas ciinasas KIT y BCR-ABL, es utilizado en humanos primariamente para tratamiento de leucemia myeloid crónica (CML) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST), también ha sido evaluado para el tratamiento de mastocitomas en perros. Este medicamento es considerado  hepatotóxico en esta especie al ser utilizado en una dosis alta; sin embargo en las dosis actuales recomendadas en perros (10 mg/kg cada 24 hrs; 10 veces menor a la inicialmente avalada), no es considerada hepatotóxica en perros. Aun en esta dosis puede llegar a causar hepatotoxicidad idiosincrásica en algunos perros por lo que, si llega a ser utilizado, es recomendado monitorear las enzimas hepáticas; si estas se encuentran elevadas, el medicamento debe de suspenderse. La utilización del mesilato de imatinib en gatos no ha sido ampliamente evaluada; sin embargo la dosis de 10 mg/kg parece ser bien tolerada por esta especie y una potencial opción de tratamiento en mastocitomas, sarcoma asociado al sitio de inyección y leucemia mieloide crónica entre otras neoplasias. La utilización de mesilato de imatinib en perros abre la posibilidad de tratamiento con moléculas pequeñas inhibidoras de proteínas tirosina cinasa en medicina veterinaria en sitios donde el fosfato de toceranib o el mesilato de masitinib no sean disponibles. La desventaja es que los medicamentos para uso humano generalmente tienen un costo elevado. Otra molécula pequeña inhibidora de proteínas tirosine cinasa, que potencialmente pudiera ser utilizado en el perro es el sunitinib (Sutent) de uso humano ya que posiblemente tiene acción similar a la del fosfato de toceranib, sin embargo, en mi conocimiento no existe información en cuanto a la dosis y toxicidad en perros y gatos.

Efectos secundarios de los inhibidores de las proteínas tirosina quinasa

De manera similar a los quimioterapéuticos, los inhibidores de proteínas TK frecuentemente inducen toxicidad  sobre tejidos normales, esto es debido al efecto de la inhibición crónica de los receptores TK que son necesarios para la sobrevivencia y proliferación celular que se da normalmente en condiciones homeostáticas. Los efectos de toxicidad son magnificados con inhibidores que inhiben múltiples receptores en comparación con inhibidores más específicos y acción reducida en el número de receptores inhibidos.

Tanto el fosfato de toceranib como el mesilato de masitinib pueden causar anorexia, vómito, diarrea y hemorragia gastrointestinal. Estos efectos suelen magnificarse en el tratamiento de mastocitomas debido a la hiperhistaminemia causada por la neoplasia, exacerbando el riesgo de irritación y ulceración gastrointestinal. Para el tratamiento de efectos gastrointestinales leves se recomienda utilizar bloqueadores de H1 (famotidina, ranitidina), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) y/o probióticos o antibióticos para diarrea. Si los signos clínicos son más severos, la descontinuación temporal de la terapia es recomendada y una reducción de la dosis o frecuencia de administración al reiniciar tratamiento (por ejemplo ser administrado por tres semanas y una de descanso). Los efectos mielosupresivos tienden a ser leves a moderados en la mayoría de los pacientes; sin embargo es necesario realizar hemogramas con cierta frecuencia durante el tratamiento con el fin de identificar algún problema. En ciertos casos el fosfato de toceranib causa espasmos musculares localizados, que llegan a causar dolor o claudicación; antiinflamatorios, gabapentina y descontinuación temporal del medicamento es recomendado si esto llegara a suceder. El mesilato de masitinib como antes mencionado puede llegar a causar hipertensión y nefropatía con pérdida de proteínas. Este efecto secundario también puede llegar a presentarse con el fosfato de toceranib, aunque en menor frecuencia. También se ha encontrado el desarrollo de anemia hemolítica en algunos casos con masitinib. El imatinib puede inducir hepatotoxicidad idiosincrática en perros (potencialmente cualquier otro inhibidor TK puede llegar a causar este problema). El fosfato de toceranib puede llegar a causar hipotiroidismo, sobre todo en pacientes que presenten hipotiroidismo subclínico.

Hace falta mucho por investigar y aprender sobre la efectividad y uso de inhibidores TK, siendo una forma de tratamiento para el cáncer de cierta manera novedosa en medicina veterinaria y es esperado que en el futuro, este tipo de terapia sea parte integral en muchas neoplasias en perros y gatos. En la actualidad otros inhibidores de proteínas TK de uso en humanos están siendo evaluados en perros y gatos, y en un futuro, muchos de estos medicamentos estarán disponibles en medicina veterinaria.

Sarcomas Asociados al Sitio de Inyección en Gatos (Sarcoma Asociado a Vacunas)

Sarcomas Asociados al Sitio de Inyección en Gatos (Sarcoma Asociado a Vacunas)

Generalidades

Desde la introducción de vacunas para gatos en la década de los 80’s, en los últimos años (1985 a la fecha), se ha observado un incremento en la incidencia de fibrosarcomas de tejido blando en gatos en áreas comúnmente usadas para la vacunación y administración de fármacos por vía subcutánea. En 1996, una organización fue creada (Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force (VAFSTF)) con el fin de investigar sobre la etiología, patogénesis, diagnóstico y tratamiento de esta neoplasia. Se ha realizado un estimado de la frecuencia en la presentación de esta neoplasia de aproximadamente 1 a 3 casos por cada 10,000 gatos que son vacunados con un tiempo de desarrollo de 1 mes a 3 1/2 años después de la vacunación. Estudios epidemiológicos han implicado la asociación con la vacuna de rabia, leucemia viral felina, panleucopenia/rinotraqueitis/calicivirus (PRC), monovalentes o polivalentes, con adyuvantes o sin adyuvantes. Los fibrosarcomas también se han asociado con la inyección subcutánea de otros medicamentos como antibióticos, acetato de metilprednisolona y lufenurón entre otros. Aunque la patogénesis de este tumor se desconoce, se han implicado como agentes causales a los adyuvantes junto con una respuesta inmunológica local en contra del antígeno involucrado.

Diagnóstico

Generalmente una masa de crecimiento rápido se desarrolla de semanas a meses en la región donde una vacuna o inyección fue realizada. El desarrollo de una masa subcutánea en un área anatómica utilizada para inyección, siempre debe ser evaluada con el fin de diagnosticar un posible sarcoma asociado a una inyección. El diagnóstico puede ser realizado a través de un aspirado para la evaluación citológica, sin embargo generalmente se requiere de una biopsia del tejido para su evaluación histopatológica. Un hemograma, perfil bioquímico sanguíneo y urianálisis deben ser realizados. Así mismo, la realización de radiografías torácicas debe ser realizada, ya que aproximadamente un 25% de los casos llegan a presentar metástasis pulmonares.

Tratamiento

El tratamiento de elección es la remoción quirúrgica completa del tumor, a través de esta se obtiene una mayor probabilidad de cura. Se ha demostrado que con una cirugía radical de primera intención se obtienen tiempos de remisión más largos (media 325 días) que con una escisión marginal (79 días), axial mismo, gatos con tumores localizados en los miembros tratados con amputación, presentan mejor pronóstico que gatos con tumores localizados en otros sitios anatómicos. La importancia de tratamientos adyuvantes como la radioterapia y quimioterapia en casos de tumores con remoción completa no ha sido completamente evaluada, sin embargo por el alto potencial de metástasis, en nuestra práctica, recomendamos la utilización de quimioterapia con doxorrubicina/ciclofosfamida (protocolo AC) o con carboplatino 4 a 6 tratamientos después de cirugía. En los casos con remoción incompleta, un tratamiento multidisciplinario es recomendado (ej. la utilización de radioterapia seguida por quimioterapia). La utilización de quimioterapia como tratamiento adyuvante o neoadyuvante a cirugía puede ser de gran utilidad para el manejo de estas neoplasias. En la página web: www.avma.org/vafstf se puede encontrar una información completa sobre las recomendaciones actuales en la vacunación de los gatos, así como información más detallada sobre el tema.

Protocolo AC (gatos)

Doxorrubicina 1 mg/kg IV día 1.

Ciclofosfamida 100 mg/m² PO día 10 y 11

El ciclo es repetido cada 21 a 28 días por 4 a 6 tratamientos

Protocolo con carboplatino

Carboplatino 200- 225 mg/m² o 10 mg/kg IV día 1.

El ciclo es repetido cada 21 a 28 días.