Linfoma en Perros
Generalidades
El linfoma o linfosarcoma es una neoplasia de
linfocitos malignos que se origina en órganos sólidos como nódulos linfáticos,
hígado, bazo u otro órgano con tejido linfoide, distinguiéndose de leucemias
linfoides ya que estas se originan en la médula ósea. El linfoma es una de las
neoplasias malignas más comunes en el perro, siendo la neoplasia hematopoyética
que se presenta con mayor frecuencia en esta especie. Generalmente se presenta
en perros de edad media a avanzada (6 a
12 años de edad). Se puede presentar en peros de cualquier raza, siendo frecuente
en razas como Boxer, Cobrador Dorado y Rottweiler. La causa del linfoma se
desconoce. Es probable que factores genéticos compongan gran parte de su
etiología, sin embargo, aunque no ha sido comprobado, es posible que otros
factores ambientales o infecciosos, pudieran llegar a estar relacionados.
Signos clínicos
El linfoma es una proliferación maligna de
linfocitos pudiendo presentarse en cualquier órgano que contenga tejido
linfoide. Se reconocen distintas formas de presentación anatómica del linfoma
en el perro, incluyendo a la presentación multicéntrica (generalizada),
alimentaria (gastrointestinal), mediastínica y extranodal (cutánea, renal, del
sistema nervioso y ocular). Independientemente del sitio anatómico de origen,
la enfermedad puede diseminarse e involucrar otros tejidos linfoides y no
linfoides, como nódulos linfáticos, bazo, hígado y médula ósea. La presentación
anatómica difiere entre el perro y el gato, siendo la presentación
multicéntrica la más común en el perro (80%), mientras que la presentación
alimentaria y mediastínica son las más comunes en el gato.
Linfoma multicéntrico
(generalizado)
La presentación multicéntrica se caracteriza por presentar
una linfadenopatía generalizada (linfadenomegalia sin presencia de dolor) con o
sin hepatomegalia, esplenomegalia o lesiones extranodales. En ciertos casos
(estado clínico I y II) sólo se llegan a encontrar uno o más nódulos linfáticos
afectados. También es común encontrar signos clínicos no específicos como
fiebre, letargia, pérdida de peso y anorexia. Si la linfadenomegalia es muy
marcada, pueden causar obstrucción mecánica de los vasos linfáticos y
sanguíneos, lo que llega a causar edema en extremidades y cara, efusión pleural
o peritoneal, e incluso se llega a presentar obstrucción parcial de las vías
respiratorias. Aproximadamente 10 a 20% de los pacientes con linfoma
multicéntrico presentan hipercalcemia. Los pacientes con hipercalcemia
generalmente presentan signos secundarios como poliuria, polidipsia, anorexia,
vómito, diarrea, debilidad, depresión, azotemia y arritmias cardiacas. La
hipercalcemia es mas frecuente en linfomas de origen celular T, presentándose
hasta en un 40% de los casos.
Linfoma mediastínico
La presentación mediastínica se caracteriza por la
presencia de signos respiratorios como disnea, intolerancia al ejercicio y tos.
Algunos pacientes presentan efusión pleural, disfagia y/o regurgitación. Estos
signos se deben a la compresión causada por la linfadenomegalia del(los)
nódulo(s) linfático(s) mediastínico(s) y/o por una efusión pleural maligna. La
mayoría de los linfomas mediastinicos son de células T y la hipercalcemia se
presenta hasta en un 40 % de los casos de linfoma mediastínico en el perro.
Linfoma alimentario o
gastrointestinal
En el linfoma gastrointestinal, se presentan signos
gastrointestinales como vómito, anorexia, diarrea, mala absorción y pérdida de
peso. Algunos casos pueden presentar presencia de efusión peritoneal,
obstrucción intestinal o peritonitis. Puede presentarse como una masa solitaria
o de manera difusa en el tracto gastrointestinal. Los nódulos linfáticos
mesentéricos generalmente se encuentran involucrados con o sin involucramiento
de hígado y bazo.
Linfoma extranodal
El linfoma extranodal presenta signos clínicos
relacionados al órgano o sistema involucrado. Los nódulos linfáticos pueden o
no estar afectados.
Linfoma cutáneo
El linfoma cutáneo es la forma extranodal más común
en el perro, abarcando aproximadamente un 5% de los linfomas en el perro. El
linfoma cutáneo se clasifica en epiteliotrópico y no- epiteliotrópico. El
linfoma epiteliotrópico, también llamado mucosis
fungoides se caracteriza por la
presencia de linfocitos neoplásicos de origen celular T afectando a la
epidermis y epitelio anexo, y es común encontrar lesiones en bordes
mucocutáneos y mucosas. Los linfocitos malignos pueden afectar la epidermis de
manera difusa o en pequeños agregados (llamados microabscesos de Pautrier). En
casos avanzados, la infiltración puede afectar la dermis. El linfoma
no-epiteliotrópico puede ser de origen celular T, B o no-T/no-B y se
caracteriza por la presencia de linfocitos neoplásicos en la dermis y tejido
subcutáneo. La infiltración de linfocitos neoplásicos puede afectar cualquier
área de la piel de manera focal o diseminada y puede ocurrir como una forma
primaria o bien como resultado de la diseminación del tumor a partir de otras
áreas anatómicas. En base a los signos clínicos, el diagnóstico del linfoma
cutáneo, es fácil de confundir con otras patologías debido a su presentación
clínica tan variable y por su similitud con otras enfermedades cutáneas. En
ocasiones los pacientes son presentados para una segunda opinión después de
haber cursado por fallidas y prolongadas terapias tópicas y sistémicas con
antibióticos, antimicóticos o corticosteroides. Las lesiones pueden ser
aisladas o generalizadas, incluyendo la presencia de nódulos, placas, pústulas,
úlceras, eritroderma, despigmentación o dermatitis exfoliativa. El tamaño de
las áreas afectadas va desde pequeñas (milímetros) hasta grandes placas o
nódulos (varios centímetros). Inicialmente aparecen lesiones coalescentes de parches
eritematosos con alopecia y escaras focales, que progresan a otros sitios de la
piel. Esta forma evoluciona a placas eritematosas circulares a irregulares,
algunas con ulceración central y formación de costras en bordes mucocutáneos.
La presencia de prurito es variable. Tanto los parches como las placas pueden
sufrir regresión y reaparecer tiempo después, o progresar en una forma más
agresiva, apareciendo nódulos de tamaño variable, solitarios o múltiples,
firmes, elevados, rojizos, con escalas o ulcerados, y con exudado seroso que
tiende a formar costras. Si las costras son removidas, la piel se observa
hemorrágica e hiperémica. Es común encontrar infecciones bacterianas
secundarias, que ocasionan una mayor inflamación, prurito y mal olor. En este
estado el progreso hacia los nódulos linfáticos y otros órganos puede ocurrir.
En más de un tercio de los casos la cavidad oral está involucrada y presenta
lesiones en forma de nódulos o placas eritematosas en mucosa, encías y labios.
Linfoma renal
El linfoma renal de presentación primaria es
relativamente común en gatos, pero es raro en perros. Los signos clínicos
incluyen signos de insuficiencia renal. Se puede encontrar renomegalia
unilateral o bilateral, de consistencia firme
y forma irregular.
Linfoma ocular
El linfoma ocular se presenta en el perro con mayor
frecuencia de manera secundaria a la presentación multicéntrica, mientras que
en el gato es más común encontrarlo de presentación primaria. Los signos
clínicos y lesiones oculares incluyen uveítis, iritis, hemorragia retinal,
infiltrado conjuntival, queratitis intersticial, hipema, hipopión, glaucoma,
masas oculares e infiltración retinal o al nervio óptico.
Linfoma del sistema
nervioso central
El linfoma del sistema nervioso central puede
afectar tanto al sistema nervioso central como al periférico. Los signos
clínicos asociados con esta presentación incluyen anormalidades neurológicas
asociadas al sitio afectado, pudiendo ser focales o multifocales. Convulsiones,
paresis y paralisis pueden llegar a presentarse.
Diagnóstico
Aunque el linfoma es una enfermedad sistémica, es
importante determinar la extensión de la enfermedad en los distintos órganos e
identificar padecimientos secundarios o no relacionadas que necesiten ser
tratados o controlados antes de instituir un tratamiento o durante el mismo. En
todos los casos debe ser realizado como mínimo un hemograma, química sanguínea
y examen general de orina. El diagnóstico se basa normalmente en los resultados
de citología, histopatología, inmunohistoquímica, citometría de flujo y prueba
de clonalidad por PCR (PARR).
Existen distintos estados en la presentación clínica.
Idealmente el estado clínico debe de ser determinado, ya que este puede ser
importante en determinar el pronóstico. Para determinar el estado clínico, se
utiliza el esquema de la Organización Mundial de la Salud (OMS; cuadro 1). Este
se basa en los resultados del examen físico, resultados de pruebas de
laboratorio, estudios de imagenologia, evaluación citológica y/o histológica de
órganos afectados y médula ósea, y evaluación oftalmológica. Las técnicas de
citometría de flujo y prueba de clonalidad por PAR (PARR; PCR del reacomodamiento del
receptor de antígeno) también pueden ser implementadas, de ser necesario.
Cuadro 1
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Clasificación del la de Organización Mundial de la
Salud (OMS) de los estados clínicos de linfoma multicéntrico en perros
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Estado clínico I
Cuando un
solo nódulo linfático o tejido linfoide de un solo órgano se encuentra
involucrado
Estado clínico II
Cuando una
cadena nodular linfática se encuentra involucrada, afectando a un solo lado
del diafragma
Estado clínico III
Involucración
generalizada de todos los nódulos linfáticos.
Estado clínico IV
Involucración
del hígado y/o bazo
Estado clínico V
Involucración
de la médula ósea
Subestado clínico a
Sin signos
sistémicos.
Subestado clínico b
Con signos
sistémicos.
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Citometría de flujo
La citometría de flujo es un procedimiento analítico que puede ser
utilizado para la evaluación de suspensiones celulares obtenidas a partir de
tejido neoplásico (como el aspirado de un nódulo linfático u otro órgano) o
sangre (en el caso de pacientes con leucemias). Las suspensiones celulares son
teñidas con fluorocromos específicos y son pasadas por una cámara de citometría
de flujo donde son analizadas utilizando un láser. La citometría de flujo es de
gran utilidad para la inmunofenotipificación de linfomas y leucemias; así como
determinar la diferencia entre linfoma y leucemia linfoblástica aguda y
linfocitosis reactiva.
PCR del reordenamiento del receptor de antígeno (PARR)
La técnica de reacción de polimerasa (PCR) en cadena puede ser utilizada
para distinguir linfoma o leucemias de procesos reactivos, utilizando muestras
de aspirados, sangre (en el caso de leucemias) o tejido apropiadamente fijado
en formalina o sangre. El PCR amplifica el gen del DNA que codifica al receptor
de antígeno clonalmente reordenado (en la región variable del receptor de
membrana de los linfocitos; TCR o BCR); si el resultado indica un antígeno
monoclonal, es consistente con la presencia de malignidad como linfoma o
leucemia, mientras si el producto es policlonal indica un proceso reactivo.
Aproximadamente el 91% de los linfomas en el perro pueden ser identificados por
esta prueba; además por medio de este método también es posible obtener la
inmunofenotipificación de neoplasias linfoides. Se debe recordar que algunos
casos de enfermedades infecciosas, como en el caso de Ehrlichia canis, pueden causar una expansión monoclonal de
linfocitos, dando resultados falsos positivos de una enfermedad
linfoproliferativa maligna. El término de PARR es utilizado para distinguirlo
de otros tipos de análisis de PCR y de otros métodos para determinar
clonalidad.
La mayoría de los casos de linfoma en
perros pueden ser diagnosticados citológicamente, sin embargo idealmente se
recomienda realizar una biopsia con el fin de confirmar el diagnóstico y
clasificar histológica- e inmunofenotípicamente al linfoma. Una alternativa a la
biopsia apara confirmar el diagnóstico y determinar el inmunofenotipo (aunque
no se obtiene la clasificación histológica) es la citometría de flujo, que
puede ser realizada a partir de un aspirado con aguja para la obtención de la
muestra. Con esta, se puede determinar el tamaño celular e inmunofenotipo, así
como otras características que potencialmente pueden ser relevantes en la
determinación del pronóstico. Cuando la
histopatología o citometría de flujo no son concluyentes, o por alguna causa no
pueden ser realizados, el diagnostico puede ser confirmado con el uso de la
técnica de PCR (PARR).
En el hemograma es frecuente encontrar
evidencia de anemia normocítica, normocrómica, no regenerativa (anemia de
enfermedad crónica), que puede ser secundaria a la presencia de inflamación
crónica asociada a la enfermedad, a un tiempo de vida disminuido de los
eritrocitos, metabolismo anormal de hierro o bien a una respuesta disminuida de
la médula ósea a la eritropoyetina. Si otras citopenias están presentes o la
anemia es severa, pudiera estar causada por involucramiento de la médula ósea
(mieloptisis). Las variaciones en el conteo plaquetario y leucocitos es
variable; una disminución de estos puede estar dada por mieloptisis y una
capacidad hematopoyética disminuida de la médula ósea.
La hipercalcemia es un signo
paraneoplásico relativamente común asociado al linfoma canino, siendo poco
común en los gatos. Se presenta aproximadamente en un 10% a 20% de los perros
con esta neoplasia (dependiendo del sitio anatómico hasta un 40% como antes
mencionado, en el caso de linfoma mediastínico). El mecanismo propuesto para la
hipercalcemia en perros con linfoma es una hipercalcemia humoral de malignidad
que ocurre secundario a la producción
inducida por el tumor de un péptido
relacionado a la hormona paratiroidea (PTHrP) que estimula una resorción ósea
por parte de los osteoclastos.
La imagenología
diagnóstica es de utilidad para determinar el estado clínico de la enfermedad.
Las radiografías torácicas pueden revelar un aumento de tamaño de los nódulos
linfáticos esternales o taqueobronquiales, infiltrados pulmonares, nódulos
mediastínicos y/o efusión pleural. Las anormalidades comúnmente encontradas en
radiografías abdominales incluyen hepatomegalia, esplenomegalia,
linfadenomegalia y/o efusión abdominal. La ultrasonografía abdominal también es
de gran ayuda para confirmar anomalías en el tamaño, textura y estructura de
los órganos, y para confirmar el aumento de tamaño de los nódulos linfáticos
mesentéricos y sublumbares; así como para realizar aspiraciones guiadas de
órganos afectados para el diagnóstico citológico, citometría de flujo, PARR, y en su caso en la realización de
biopsias por aguja (Trucut) para histopatología. En el caso de linfoma
gastrointestinal, el ultrasonido abdominal es de gran utilidad para determinar
la presencia de masas intestinales, engrosamianto y pérdida de arquitectura de
las paredes gastrointestinales, linfadenopatía mesentérica y cambios en la
arquitectura y textura de bazo e hígado.
La
evaluación citológica de la aspiración con aguja de un nódulo linfático o de un
órgano afectado revela en la mayoría de los casos de perros (aproximadamente
90% de los casos) un diagnóstico concluyente de linfoma. Una biopsia o la
remoción total de un nódulo linfático para su estudio histopatológico tienen un
mayor valor diagnóstico y pronóstico que la citología, debido a que en la
histopatología se conserva la arquitectura del nódulo linfático para ser
evaluada proveyendo una mayor cantidad de tejido para su análisis. También
pueden ser realizadas tinciones para inmunohistoquímica que en algunos casos
son necesarias para confirmar el diagnóstico además de proveer el
inmunofenotipo (linfoma de células T o B), factor importante para el
pronóstico. Otros métodos diagnósticos y de inmunofenotipificación incluyen la
citometría de flujo y PARR, estas pueden ser realizadas a partir de muestras
obtenidas por medio de aspirados.
En
caso de sospecha de involucración de la médula ósea, la realización de un
aspirado y/o biopsia de médula ósea son necesarias para confirmar la afección
de esta, así mismo un aspirado del líquido cefalorraquídeo en casos de linfoma
del sistema nervioso central puede ser elaborado para intentar confirmar el
diagnóstico por citología o realizando un prueba de clonalidad por PCR (PARR),
además de realizar estudios imagenológicos como una resonancia magnética o
tomografía computarizada.
Tratemiento
Una vez que se ha llegado a un
diagnóstico definitivo y se ha establecido el estado clínico, es importante
llevar a cabo una discusión con el propietario en cuanto al pronóstico y
tratamiento. El propietario debe ser informado sobre las probabilidades de
remisión y supervivencia, duración de estas, costos del tratamiento y posibles
efectos secundarios.
La quimioterapia es el tratamiento de
elección del linfoma multicéntrico en perros, aproximadamente mas de un 90% de
los casos alcanzan una remisión de la enfermedad, periodo por el que los
pacientes no presentan signos relacionados a esta; y además, debido a que la
quimioterapia, en general, es bien tolerada por los pacientes, una buena
calidad de vida es mantenida por el tiempo de remisión. Con quimioterapia, aproximadamente 50% de los perros viven más de
1 año y alrededor del 20% viven más de 2 años después de haber sido
diagnosticados. Sin tratamiento, la expectativa de supervivencia es de 4 a 8
semanas (en el caso de linfomas de grado histopatológico intermedio y alto).
Protocolos de inducción
Una gran variedad de
protocolos quimioterapéuticos de inducción han sido descritos para el
tratamiento del linfoma en perros y la mayoría de estos protocolos son bien
tolerados por los pacientes. Generalmente los protocolos que contienen
múltiples fármacos son más efectivos en controlar la enfermedad por un tiempo
de remisión más duradero, ya que utilizar incluir fármacos con diferentes
mecanismos de acción, suele ser más efectivo contra las células neoplásicas y
se evita de mejor manera la resistencia a fármacos; en general, los protocolos
que contienen doxorrubicina presentan una mayor duración de remisión
(protocolos tipo CHOP; vincristina, cilofosfamida, doxorrubicina y prednisona).
Dentro de los protocolos tipo CHOP, uno de los protocolos mas utilizados es el
protocolo de la Universidad de Wisconsin (UW-25 o UW-19). Sin embargo, a pesar
de que en general el periodo de remisión es mas largo en protocolos tipo CHOP
en comparación con protocolos tipo COP (vincristina, ciclofosfamida y
prednisona); sin embargo, mientras los protocolos de rescate o reinducción sean
administrados, en general, el tiempo de supervivencia total es similar para
ambos protocolos de inducción. En mi experiencia, la el protocolo UW-25 o UW-19
da resultados mas predecibles y constantes en comparación de los protocolos
tipo COP. Aunque el uso de protocolos con un solo fármaco puede ser efectivo,
el tiempo de remisión suele ser menos duradero. El protocolo mas efectivo que
contiene un solo fármaco es el de doxorrubicina, que llega a presentar un
tiempo de remisión aceptable, e incluso similar a los protocolos combinados en
algunos casos.
Independientemente del protocolo utilizado,
eventualmente la mayoría de los pacientes presentan pérdida de la remisión en
un periodo aproximado de 6 a 9 meses después de iniciado el tratamiento;
periodo que llega a variar desde pocas semanas hasta años después de finalizado
el tratamiento. En la mayoría de los casos, una remisión puede ser alcanzada
nuevamente en una o más ocasiones cuando protocolos de rescate son utilizados.
Después de una consecuente pérdida de remisión, el porcentaje de perros que
alcanzan una nueva remisión disminuye en cada ciclo de reinducción. Esta
resistencia, se piensa, esta dada por la permanencia y desarrollo de células
neoplásicas que presentan resistencia natural a la quimioterapia. Existen
varios protocolos de rescate descritos en la literatura y la elección del
protocolo va a depender de manera individual en cada caso, tomando en
consideración las condiciones clínicas del paciente, inmunofenotipo,
presentación clínica de la enfermedad, protocolo previamente utilizado,
respuesta previa al tratamiento, presencia de efectos secundarios a un fármaco
previamente utilizado, expectativas del propietario en cuanto costo e intervalo
de tiempo entre tratamientos, disponibilidad en el área geográfica del(los)
fármaco(s), experiencia clínica con el protocolo a utilizarse y conocimiento en
cuanto a la realización de modificaciones en el orden, incremento de dosis y
adición, extracción o sustitución de fármacos en el protocolo. Por lo tanto, la
elección de un protocolo o un fármaco dado puede ser variable y no siempre se
seguirá un orden establecido, pero por lo general en mi experiencia, las
recomendaciones en cuanto a la selección de un tratamiento de rescate o
reinducción son las siguientes:
Los
perros inicialmente tratados con un protocolo de inducción COP (ciclofosfamida,
vincristina y prednisona) o COAP (COP con la adición de citarabina) por un
periodo de inducción de ocho semanas y posteriormente son tratados con un
protocolo de mantenimiento oral LMP (metotrexato, clorambucilo y prednisona)
por el tiempo en donde una remisión completa sea sostenida. Cuando los
pacientes no han alcanzado una remisión completa al finalizar el protocolo de
inducción COAP o al perder la remisión durante el protocolo LMP, generalmente
la adición de vincristina (0.6 a 0.7 mg/m2) cada dos semanas al
protocolo LMP alternada con el clorambucilo, es en muchos casos suficiente para
mantener o alcanzar una remisión. Con la adición de vincristina al protocolo
LMP, muchos de los casos obtienen un siguiente periodo de remisión. En cuanto
se presenta una segunda pérdida de remisión o si el aumento de la dosis de
vincristina no fue suficiente para mantener la remisión, un nuevo protocolo de
reinducción debe de ser iniciado.
Los
perros tratados inicialmente con un protocolo de inducción tipo CHOP (que
contiene doxorrubicina como ejemplo UW-25 o UW-19) que es administrado por 25 o
19 semanas, y si los pacientes se encuentran en remisión completa al final del
tratamiento, una de las opciones es suspender quimioterapia sin utilizar un
protocolo de mantenimiento. Otra opción es continuar con un protocolo
alternando vincristina, ciclofocfamida, vincristina y mitoxantrona cada tres
semanas (protocolo CHOPMa). Una vez que la pérdida de remisión se presenta, el
protocolo es reiniciado nuevamente por 19 o 25 semanas. Se debe tener
precaución con la doxorrubicina, ya que durante el segundo ciclo, la dosis
máxima acumulativa de doxorrubicina es alcanzada, por lo que en este caso la
sustitución de esta por mitoxantrona, epirrubicina, o considerar utilizar
dexrazoxano con la doxorubicina, es recomendado. Idealmente se debe monitorear
con ecocardiografías una vez que se vaya a alcanzar el máximo de dosis
acumulatvas (antes del 5º o 6 tratamiento; aunque esto puede variar dependiendo
de la raza del paciente y posibles condiciones cardiacas previas). Cuando un
segundo periodo de remisión completa es alcanzado después de finalizar el
segundo ciclo de 25 o 19 semanas, generalmente el protocolo de mantenimiento
LMP con o sin vincristina, es administrado. En los casos en que una segunda
remisión no fuera alcanzada, se presentara una segunda pérdida de remisión o los
pacientes no respondieran a la primera inducción, otro protocolo de rescate
(que no tenga como base a la doxorrubicina) debe de ser instituido. En mi
experiencia, en general los tiempos de remisión mas largos, son obtenidos
cuando un protocolo de inducción UW-25 es utilizado y continuado con un con
mitoxantrona (UW-25/Ma), sobre todo en perros con linfoma de células B.
En un
estudio reciente donde se alcanzaron tiempos de remisión y supervivencia
prolongados fue utilizando un protocolo continuo CHOP/mitoxantrona (CHOP/Ma)
donde 65 perros con linfoma multicéntrico. La media de remisión y de
sobrevivencia fue de 302 y 622 días, respectivamente. Los resultados en este
estudio sugieren el uso de protocolos de inducción continuos y prolongados. Sin
embargo, estudios prospectivos comparando protocolos de inducción cortos y
prolongados deben de ser realizados. Cuando es posible, este es el protocolo
que utilizo en casos de linfoma multicentrico de células B (UW-25/Ma).
En
perros con linfoma de céluas T, generalmente inicio un protocolo tipo CHOP,
como el UW-25, sin embargo , si los pacientes no han alcanzado una remisión
completa después de la cuarta semana, intensifico con L-asparaginasa e inicio,
o integro, al protocolo lomustina. En algunos casos, los protocolos con base a
la lomustina (lomustina/vincristina, LOPP) o protocolo MOPP pueden ser
considerados como protocolos de inducción, en lugar de los protocolos tipo
CHOP.
La L-asparaginasa
como único agente induce en la mayoría de los casos a una remisión completa
pero debido a que el tiempo de su efecto es corto, siempre debe ser continuada
por la administración de otros fármacos. Antes de iniciar un protocolo de
rescate, la administración de L-asparaginasa puede ser indicada, con el fin de
obtener una mejor respuesta, sin embargo debido a que el efecto de la L-asparaginasa
esta limitado en la mayoría de los casos, siendo efectivo generalmente en las
primeras dos a tres administraciones, se recomienda su utilización cuando sea o
se crea realmente necesario (ejemplo. Si una remisión completa es alcanzada al
iniciar un protocolo de rescate, la dosis de L-asparaginasa puede ser “salvada”
para un futuro, pero si solamente una remisión parcial es obtenida se puede
intensificar con la L-asparaginasa). De la misma manera, la administración de
L-asparaginasa en la inducción solamente debe de ser dada cuando realmente sea
necesario alcanzar una remisión completa en un corto plazo (ej. presencia de
hipercalcemia, efusión pleural, etc.). No es recomendado administrar
L-asparaginasa en todos los casos, ya que en la mayoría de los pacientes, no
existe una diferencia en la taza de remisión, tiempos de remisión y tiempo de
supervivencia, en cuanto la administración de L-asparaginasa o no.
Recientemente
se ha descrito la adición de la radioterapia de medio cuerpo (dos sesiones para
cada mitad corporal con un intervalo de tiempo de dos semanas) al periodo de
inducción en protocolos tipo CHOP. En un estudio con 38 pacientes con linfoma
multicéntrico, la media de remisión fue de 410 días y media de sobrevivencia
684 días; Los porcentajes de remisión al 1- 2- y 3 años fue de 54, 42 y 31%
respectivamente y el promedio de sobrevivencia a 1-, 2- y 3 años fue de 66, 47,
and 44%. La mayoría de los
pacientes fueron tratados con un protocolo continuo tipo CHOP/actinomicina por
104 semanas aunque algunos (5 pacientes) fueron tratados únicamente por 28
semanas. La radioterapia fue administrada después del primer ciclo de CHOP.
Estudios prospectivos deben ser realizados para concluir si es por la adición
de la radioterapia o por el uso continuo y prolongado de un protocolo de
inducción (o por ambos factores) el que se hayan obtenido tiempo de remisión y
sobrevivencia prolongados. En mi experiencia, no he visto resultados muy
alentadores cuando la radioterapia de medio cuerpo es utilizada, y los efectos
secundarios a la radioterapia, sobre todo en razas grandes, pueden ser
considerables.
Protocolos
de Rescate:
Protocolo
CHOP.
Cuando un protocolo COP
ha sido utilizado y una remisión completa no ha sido obtenida o se presenta
perdida de remisión durante un protocolo LMP/vincristina, la modificación a un
protocolo CHOP es indicado. En muchos casos el intensificar un protocolo COP a
un CHOP puede ser suficiente para obtener una remisión completa. Aunque mi
recomendación es utilizar un protocolo
CHOP semanal continuo cuando es utilizado como rescate. Después de dos a 4
ciclos se puede intentar espaciar el tiempo entre los tratamientos a cada 2
semanas y si una remisión completa es alcanzada con el protocolo CHOP, este es
continuado por 6 ciclos y un protocolo de mantenimiento LMP/vincristina o continuar
con un protocolo que contenga mitoxantrona/vincristina/ciclofosfamida
(espaciando los tratamientos cada 3 semanas de ser posible). Si un paciente ha
perdido la remisión durante la inducción con un protocolo CHOP, utilizar un
protocolo CHOP como rescate, no es recomendado.
Protocolo
DMAC
A pesar de un reporte
donde se utilizó actinomicina D como único agente en la reinducción del linfoma
canino en 25 casos y no se encontró respuesta en ninguno de los casos, la
combinación de actinomicina D con otros fármacos como en protocolo DMAC, una
remisión es alcanzada en aproximadamente un 80% de los casos después de una
primera pérdida de remisión con protocolos tipo COP y aproximadamente 50% con
protocolos tipo CHOP. Si una remisión es alcanzada, el protocolo es continuado
por 6 a 8 ciclos después son sometidos nuevamente a un protocolo de mantenimiento
LMP (con o sin la adición de vincristina) hasta que la pérdida de remisión es
observada.
Protocolo
con Lomustina
La lomustina como
protocolo de rescate, presenta una respuesta (remisión parcial y remisión
completa) en general del 30% por un periodo aproximado de 3 meses. La eficacia
puede ser mejorada con la administración de L-asparaginasa antes de iniciar el
tratamiento con lomustina. Generalmente la lomustina es administrada en
conjunto con prednisona. Un efecto secundario de consideración en algunos casos
es que la lomustina pude ser hepatotóxica en algunos casos. En un reporte con
43 perros con pérdida de remisión, tratados con lomustina como único agente, se
observó una respuesta general en 27% de los casos y una remisión completa en 7%
de los casos con una media de la respuesta general de 86 días.
Los
protocolos con lomustina generalmente son mas efectivos si esta es alternada
con algún otro fármaco como vincristina o vinblastina (alternando lomustina/vincristina
o vinblastina cada 10 a 14 días. Los protoclolos con lomustina, generalmente
son más efectivos en linfomas de células T.
Protocolo
MOPP
En un estudio con 17
perros tratados con el protocolo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina
y prednisona) en perros con pérdida de remisión, se observó una respuesta
general en el 88% de los casos y una remisión completa en 35% de los casos con
una duración de la respuesta de 28 días. Este protocolo es más efectivo en
linfomas de células T, e incluso se ha descrito como un protocolo efectivo de
primera inducción en linfomas de células T, alcanzando tiempos de remisión
similares a protocolos tipo CHOP.
Protocolo LOPP
El protocolo LOPP es un
protocolo que aparentemente ofrece un promedio de respuesta y tiempo de
remisión similares al protocolo MOPP, por lo que es una opción aceptable
utilizar lomustina en lugar de mecloretamina.
En este protocolo se utiliza lomustina en lugar de la mecloretamina.
Protocolo
con Doxorrubicina
La reinducción con
doxorrubicina como único agente, es un protocolo que presenta la ventaja de ser
administrado cada 3 semanas, pero la desventaja de que la doxorrubicina al ser
cardiotóxica, presenta una dosis máxima acumulativa de 180 a 240 mg/m2,
por lo tanto, no se recomienda ser administrada por mas de 6 a 8 dosis y se
encuentra contraindicada en perros que presentan previamente cardiomiopatía
dilatada. En un estudio, 12 perros fueron tratados con doxorrubicina como único
agente, una remisión completa fue alcanzada en 33% de los casos con una media
de duración de 152 días. La ciclofosfamida oral puede ser adicionada a la
doxorrubicina en dosis de 200 mg/m2 en el día 10 después de la doxorrubicina
(Protocolo AC).
Protocolo doxorrubicina/temozolomida
La doxorrubicina es
administrada en el día 1 junto con la temozolomida que es administrada en una
dosis de 60 a 80 mg/m2 por vía oral cada 24 hrs del día 1 al 5. Este
protocolo da resultados similares a otros protocolos de rescate. Si la dosis
máxima de doxorrubicina ha sido alcanzada, el protocolo puede ser administrado
con actinomicina/temozolomida o mitoxantrona/temozolomida.
Protocolo
con Mitoxantrona
La mitoxantrona es administrada
en una dosis de 5 a 5.5 mg/m2 cada 21 días. En un estudio con 15
perros con pérdida de remisión, se alcanzó una remisión completa en el 47% con
una media de duración de 84 días. Este protocolo puede llegarse a considerar
como rescate; sin embargo en mi experiencia recomendó utilizar la mitoxantrona
junto con otros fármacos como un protocolo MiCC (mitoxantrona, citarabina y
ciclofosfamida).
Tratemiento
de linfoma extranodal
La mayoría de los casos de
linfomas de presentación solitaria (nódulos linfáticos solitarios, masas
cutáneas o gastrointestinales), un tratamiento local como cirugía o
radioterapia es recomendado; sin embargo, eventualmente se vuelven sistémicos,
y aunque se han obtenido curas después de la remoción quirúrgica o radioterapia
de estas no son comunes, por lo que en general, se recomienda que a pesar de
que la neoplasia pueda ser tratada quirúrgicamente o con radioterapia, se
administre un protocolo quimioterapéutico adyuvante al tratamiento primario.
Linfoma gastrointestinal
El tratamiento del linfoma gastrointestinal es generalmente llega a ser mas complicado debido a la presencia de
signos gastrointestinales como anorexia, vomito y/o diarrea. Si la afección se
encuentra de manera localizada, es recomendable que sea removido quirúrgicamente
y posteriormente utilizar quimioterapia. En el caso de presentación difusa,
deben ser tratados con quimioterapia sistémica; sin embargo, si existe
evidencia de obstrucción o perforación, una cirugía debe de ser realizada. Los
protocolos de elección para el linfoma gastrointestinal son los protocolos que
contengan doxorrubicina (CHOP) o protocolos que contengan lomustina. El
pronostico del linfoma alimentario generalmente es mas pobre en comparación a
la presentación multicéntrica; generalmente la media de supervivencia de
linfoma gastrointestinal en perros es de 4 a 6 meses, aunque algunos casos
llegan a presentar periodos largos de supervivencia. Los linfomas localizados
que son tratados con cirugía y quimioterapia adyuvante, generalmente tienen
mejor pronostico que la presentación difusa. En mi experiencia, el protocolo de
elección para linfoma linfoblástico gastrointestinal de células T es utilizar
un protocolo de prednisona, lomustina, y vincristina alternando cada 10 a 14
días.
Linfoma del sistema nervioso
central
La mayoría de los linfomas del sistema nervioso central se presentan
de manera secundaria al linfoma multicéntrico, aunque puede presentarse de
forma primaria. En gatos y perros con linfoma del sistema nervioso central, la
quimioterapia es la terapia de elección. Los protocolos deben incluir
arabinósido de citosina (citarabina) como parte del mismo, ya que este fármaco
alcanza concentraciones adecuadas en líquido cefalorraquídeo, debiéndose
administrar por vía endovenosa por infusión lenta en una dosis de 250 a 300
mg/m2 durante 24 hrs de infusión continua. También se debe incluir
lomustina como parte del protocolo de inducción y/o mantenimiento, ya que este
fármaco también puede atravesar la barrera hematoencefálica. Otro fármaco que
atraviesa la barrera hematoencefálica es la temozolomida.
Linfoma ocular
En el perro,
la involucración ocular generalmente es parte de la presentación multicéntrica.
Existe una barrera hematocular similar a la barrera hematoencefálica, por lo
que no todos los fármacos alcanzan una concentración intraocular adecuada, por
lo que se recomienda utilizar protocolos quimioterapéuticos que incluyan al
arabinósido de citosina (citarabina) por infusión endovenosa lenta e incluir
lomustina como parte del protocolo de inducción y/o mantenimiento.
Linfoma cutáneo
En el caso del linfoma cutáneo primario, la mayoría de los
tratamientos deben ser considerados paliativos, pero al aliviar algunos signos
clínicos, son de gran ayuda. Por ejemplo los baños regulares con champúes
basados en sulfuros hacen sentir al paciente más confortable y mejora su
apariencia, aunque no tenga ningún efecto sobre la enfermedad primaria. Las
lesiones localizadas deben ser tratadas por medio de cirugía o radioterapia. La
lomustina (CCNU) en dosis de 60-70 mg/m2 cada 21 días combinada con vincristina
y prednisona es el tratamiento de elección. Un protocolo LOPP también pude ser
utilizado. Otros protocolos que pueden ser utilizados en caso de no responder a
la lomustina, son MOPP o protocolos que contengan doxorrubicina como UW-19/25 o
CHOP. Visita el tema de linfoma cutáneo para revisarlo con mayor detalle.
Protocolos de inducción para el linfoma en perros
Protocolo de
la Universidad de Wisconsin (UW-25)
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Semana
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Fármaco
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Dosis
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1
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L-asparginasa
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400 UI/kg o 10,000 UI/m2 IM
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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Prednisona
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2 mg/kg PO cada 24 horas por 7 días
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2
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Ciclofosfamida
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200 a 250 mg/m2 IV
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Prednisona
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1.5 mg/kg PO cada 24 horas por 7
días
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3
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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|||
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|
Prednisona
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1 mg/kg PO cada 24 horas por 7
días
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4
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Doxorrubicina**
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30 mg/m2 IV
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6
|
Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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|
7
|
Ciclofosfamida
|
200 a 250 mg/m2 IV
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8
|
Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
|
|||
|
9
|
Doxorrubicina
|
30 mg/m2 IV
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11
|
Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
|
|||
|
13
|
Ciclofosfamida
|
200 a 250 mg/m2 IV
|
|||
|
15
|
Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
|
|||
|
17
|
Doxorrubicina
|
30 mg/m2 IV
|
|||
|
19
|
Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
|
|||
|
21
|
Ciclofosfamida
|
200 a 250 mg/m2 IV
|
|||
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23
|
Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
|
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|
25
|
Doxorrubicina
|
30 mg/m2 IV
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Si una remisión completa es alcanzada,
el protocolo puede ser descontinuado hasta que aparezca una pérdida de
remisión y el protocolo es iniciado nuevamente para la reinducción, o bien la
quimioterapia puede ser continuada utilizando un protocolo a base de
vincristina-ciclofosfamida-mitoxantrona alterando cada 3 semanas de manera
continua como se describe mas adelante (CHOP/Ma)
*Un hemograma completo debe de
realizarse antes de cada tratamiento
** Doxorrubicina en perros <15 kg,
utilizar dosis de 1 mg/kg
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Protocolo de inducción COAP
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Semana
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Fármaco
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Dosis
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1
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Vincristina
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0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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|
Citarabina
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250 a 300 mg/m2 SQ
En gatos 250 mg/m2
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Ciclofosfamida**
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50 mg/m2 PO cada 48 horas
por 8 semanas.
En gatos 200 PO mg/m2 cada 3
semanas.
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Prednisona
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40 - 50 mg/m2 PO cada 24 horas por 7 dias,
posteriormente 20 a 25 mg/m2 cada 48 horas por 8 semanas.
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|
2
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Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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3
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Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
|
||
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4
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Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
|
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|
5
|
Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
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||
|
6
|
Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
|
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|
7
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Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
|
||
|
8
|
Vincristina
|
0.5 a 0.7 mg/m2 IV
|
||
|
En gatos el protocolo se administra por
6 semanas.
*Un hemograma completo debe de
realizarse antes de cada tratamiento
Si una remisión completa es alcanzada,
se debe continuar con el protocolo de mantenimiento LMP/vincristina o LMP.
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Protocolo CHOP/Ma
Fase de inducción:
Semana
1 a 25: UW-25
Fase
de mantenimiento:
Semana
28: Vincristina (0.6 a 0.7 mg/m2
IV)
Semana 31: Ciclofosfamida (200
a 250 mg/m2 IV)
Semana
34: Vincristina (0.6 a 0.7 mg/m2
IV)
Semana
37: Mitoxantrona* (5.0 mg/m2 IV)
Esta
cuarta secuencia es repetida cada 3 semanas hasta la semana 73 (tres ciclos
adicionales). Si una remison completa es existente, considerar un protocolo LMP
o LP posteriormente.
* Mitoxantrona en perros <15 kg, utilizar dosis
de 4.5 mg/m2
Protocolos de
mantenimiento:
- Protocolo LMP en Perros
Clorambucilo
20 mg/m2 PO cada 15 días.
Metotrexato
2.5 mg/m2 PO dos veces por semana.
Prednisona
20 mg/m2 PO cada 48 horas.
* Intensificación del
mantenimiento: LMP + Vincristina (Se administra Vincristina 0.5 a 0.7 mg/m2
IV cada 14 dias alternando con el clorambucilo)
Protocolos
de rescate:
- Protocolo DMAC
Actinomicina-D 0.75 mg/m2 IV dia 1.
Citarabina 300 mg/m2 SQ dia 1.
Dexametasona 0.5 a 1 mg/kg SQ o PO días 1 y 8.
Melfalán 20 mg/m2 PO día 8*
*El ciclo es repetido
cada 15 días.
**El melfalán es sustituido
por Clorambucilo 20 mg/m2 después de 4 a 6 ciclos.
- Protocolo CHOP continuo de rescate
Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1 (1 mg/kg
en perros menores a 15 kg).
Vincristina 0.7 mg/m2 EV días 7 y 15.
Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO día 10.
Prednisona 20 mg/m2 PO cada 48 horas.
Sulfa/trim 15 mg/kg cada
12 hrs PO.
*El ciclo es repetido cada 21 días
- Lomustina
Lomustina* 60-70 mg/m2 PO cada 21 días
Prednisona 40-50 mg/m2
cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*En perros de 10 a
15 kg la dosis de lomustina es de 50 a 60 mg/m2
*En perros menores de 10 kg la dosis de lomustina es
de 50 mg/m2 o 1.5 a 2.0 mg/kg
- Lomustina/vincristina
Lomustina* 60-70 mg/m2 PO día 1 (se
repite cada 21 a 28 días)
Vincristina 0.5 a 0.7 mg/m2 IV día 10 a
14
Prednisona 40-50 mg/m2
cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*En perros menores de
15 Kg administrar lomustina en 50 mg/m2
- Lomustina/vinblastina
Lomustina* 60-70 mg/m2
PO día 1 (se repite cada 21 a 28 días)
Vinblastina 2 mg/m2 IV día 14
Prednisona 40-50 mg/m2
cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*En perros de 10 a
15 kg la dosis de lomustina es de 50 a 60 mg/m2
*En perros menores de 10 kg la dosis de lomustina es
de 50 mg/m2 o 1.5 a 2.0 mg/kg
- Protocolo MOPP
Mecloretamina 3 mg/m2
IV día 1
Vincristina 0.6 a 0.7
mg/m2 IV día 1 y día 7
Procarbazina 50 mg/m2
PO cada 24 hrs días 1 a 14
Prednisona 20 a 30 mg/m2
cada 24 hrs por 14 días
El ciclo se repite en el
día 28.
- Protocolo LOPP
Lomustina* 50 a 60 mg/m2
IV día 1
Vincristina 0.6 mg/m2
IV día 1 y día 7
Procarbazina 50 mg/m2
PO cada 24 hrs días 1 a 14
Prednisona 20 a 30 mg/m2
cada 24 hrs por 14 días
El ciclo se repite en el
día 28
*En perros de 10 a
15 kg la dosis de lomustina es de 50 a 60 mg/m2
*En perros menores de 10 kg la dosis de lomustina es
de 50 mg/m2 o 1.5 a 2.0 mg/kg
- Doxorrubicina*/temozolomida
Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1 (1 mg/kg
en perros menores a 15 kg).
Temozolomida 80 mg/m2 PO cada 24 hrs por 5 dias (del dia 1 al 5)
Prednisona 40-50 mg/m2
cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.
*Si la dosis máxima de doxorubicina ha sido alcanzada, la doxorrubicina puede ser sustituida por actinomicina (0.75 mg/m2
IV) o mitoxantrona (5 mg/m2
IV)
