martes, 12 de abril de 2011

Linfoma Felino


Linfoma Felino


           
Etiología y patogenia

El linfoma es una de las neoplasias malignas más comunes que se presentan en los gatos; las neoplasias hematopoyéticos abarcan aproximadamente el 33% de los tumores en esta especie, siendo el linfoma el 90% de los tumores hematopoyéticos en el gato. Se estima una incidencia de 200 casos por cada 100,000 de gatos en riesgo. Se presentan dos picos de edad de presentación, el primero alrededor de los 2 años de edad y el segundo entre 8 y 12 años de edad. En general, los gatos jóvenes con linfoma son positivos a la leucemia viral felina (FeLV), mientras que los gatos de edad avanzada son negativos. También se ha relacionado al virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) en la patogénesis del linfoma felino. Los gatos seropositivos a FeLV y FIV presentan un riesgo mucho más elevado en desarrollar linfoma. Sin embargo, un cambio en la epidemiología y características del linfoma en gatos se ha dado a partir del control de la leucemia viral felina ,y la actual taza de incidencia de linfoma en gatos es desconocida.
 
 
Generalidades y Signos Clínicos

Las formas de presentación anatómica del linfoma mas comunes en el gato, que son nodal, gastrointestinal, mediastínica, extranodal (nasal, renal, sistema nervioso, ocular y cutánea) y multicéntrica; independientemente del sitio de origen, por lo general, la enfermedad finalmente puede diseminarse e involucrar otros tejidos particularmente el bazo, hígado y médula ósea. La forma de presentación anatómica difiere entre el perro y el gato, siendo la presentación gastrointestinal y mediastínica las mas comunes en el gato; la presentación multicéntrica es ocurre con poca frecuencia mientras que esta es la más común en el perro.

En el linfoma gastrointestinal, la mayoría de los casos suele presentarse de manera difusa en el tracto gastrointestinal, aunque puede llegar a encontrarse como una masa solitaria. Los nódulos linfáticos mesentéricos, hígado y bazo pueden o no estar involucrados. El linfoma es la neoplasia mas común en el intestino delgado en gatos y la segunda en colon, después del adenocarcinoma. Existe evidencia en la asociación de inflamación crónica con el desarrollo de linfoma; ya que algunos pacientes que padecen enfermedad infamatoria intestinal (enteritis crónica linfocítica-plasmática) pueden desarrollar linfoma. En cuanto al inmunofenotipo, la mayoría de los linfomas de células T afectan la mucosa mientras que la mayoría de los linfomas de células B son transmurales. Respecto al tamaño, la mayoría de los linfomas de células T de la mucosa son de células pequeñas, mientras que mas de la mitad de los linfomas (B o T) transmurales son de células grandes. La mayoría de los linfomas hepáticos son de origen celular T. En el gato, también llega a encontrarse el linfoma gastrointestinal de linfocitos grandes granulares (LGL) los cuales pueden ser de origen celular T o células asesinas naturales (NK). Los signos clínicos asociados son signos gastrointestinales no específicos. Los gatos con linfoma gastrointestinal de grado bajo (linfomas de células pequeñas) generalmente presentan pérdida de peso, anorexia, vómito y/o diarrea. La palpación abdominal generalmente es anormal en aproximadamente 70% de los casos, donde lo mas común es encontrar engrosamiento de las paredes intestinales, o una masa palpable y los signos clínicos, generalmente han estado presentes por varios meses (media de 6 meses). Los linfomas de grado alto, aunque generalmente se presentan por los mismos signos clínicos, tienen un progreso rápido y los signos clínicos se presentan a partir de días a pocas semanas. En estos casos, generalmente se encuentra a la palpación una masa abdominal asociada a los intestinos, nódulos mesentéricos, o hígado. Rara vez los gatos se presentan con signos de obstrucción intestinal o perforación y peritonitis.

La presentación mediastínica se caracteriza por la presencia de signos respiratorios como disnea, taquipnea, intolerancia al ejercicio, sonidos cardiacos y pulmonares disminuidos, y mediastino anterior no comprimible. La presencia de efusión pleural es común, y generalmente caracterizada por ser serohemorrágica o efusión de quilo. Algunos pacientes llegan a presentar disfagia y regurgitación. Estos signos se deben a la presencia de la masa en el mediastino y/o por la presencia de efusión pleural. La mayoría de los casos de linfoma mediastínico son gatos jóvenes, son positivos a leucemia viral felina y tienen un inmunofenotipo celular T. La hipercalcemia es un síndrome paraneoplásico poco común en gatos con linfoma.

El linfoma nodal, que esta limitado a los nódulos linfáticos periféricos, no es común en el gato, abarcando del 4 al 10% de los casos, y puede presentarse en gatos jóvenes. Una forma de linfoma nodal no muy común en gatos, es el linfoma de tipo Hodgkin’s. Esta forma generalmente involucra de manera inicial nódulos linfáticos solitarios o regionales de cabeza y cuello (nódulos linfáticosmandibulares, cervicales o prescapulares). Este tipo de linfoma es característico en presentar células binucleadas tipo Reed-Sternberg.

El linfoma extranodal presenta signos clínicos específicos del órgano o sistema involucrado. Las presentaciones extranodales mas comunes en el gato son: nasal, renal, sistema nervioso central, ocular, y cutáneo.
La forma mas común de presentación extranodal es el linfoma nasal (incluyendo el linfoma nasofaríngeo y sinonasal). El linfoma nasal es generalmente localizado, aunque puede diseminarse en aproximadamente 20% de los casos. La mayoría son de grado intermedio a alto y aproximadamente 75% son de origen celular B. Los gatos con linfoma nasal generalmente presentan descarga nasal, estornudo, estridor, estertor, , deformidad facial, anorexia, epifora, e incremento del esfuerzo respiratorio. La presencia de linfadenopatía puede ocurrir.
El linfoma renal es el segundo tipo de linfoma extranodal mas común en el gato aunque puede presentarse en conjunto con linfoma gastrointestinal. Los pacientes con linfoma renal generalmente presentan signos de insuficiencia renal, inapetencia, pérdida de peso, poliuria y polidipsia. A la palpación abdominal, los riñones generalmente se encuentran aumentados de tamaño y suelen ser irregulares. En la mayoría de los casos la afección es bilateral. En aproximadamente 40% de los casos se puede involucrar el sistema nervioso central.
El linfoma del sistema nervioso puede ser intracraneal, medular o ambos, y es uno de las neoplasias mas comunes que afectan al sistema nervioso central en gatos. En gatos es frecuente encontrar lesiones extradurales e intradurales aunque pueden estar limitadas a un solo compartimiento. Las lesiones intracraneales pueden presentarse de manera localizada, multifocal o difusa. Los signos neurológicos dependen de la localización de la o las lesiones. Los signos neurológicos intracraneales mas comunes incluyen ataxia, conciencia alterada, agresión, ceguera central, convulsiones, y anormalidades vestibulares centrales. Los signos neurológicos asociados a lesiones medulares incluyen paresis, paraplegia, ataxia, dolor, vejiga urinaria neurológica, flacidez coccígea,  y constipación. La mayoría de los casos presentan signos asimétricos y de presentación toracolumbar. Como antes mencionado, existe una relación en la presentación del linfoma del sistema nervioso central con la presentación renal en los gatos, y muchos de los pacientes presentan implicación de otros órganos incluyendo la medula ósea. Como regla general si un paciente con linfoma desarrolla presencia de signos neurológicos (sin haber estado presentes previamente al diagnostico) debe considerarse que el sistema nervioso del paciente se encuentra involucrado, y un protocolo que contenga fármacos con buena penetración al sistema nervioso central debe de ser empleado.
El linfoma cutáneo no es muy común en los gatos. Es fácil confundir el diagnóstico por su presentación clínica tan variable y por su similitud con otras enfermedades cutáneas. Las lesiones pueden ser aisladas o generalizadas, e incluyen nódulos, placas, pústulas, úlceras, eritroderma, despigmentación o dermatitis exfoliativa. La presencia de linfadenopatía generalizada puede estar presente. La biopsia es necesaria para confirmar el diagnostico.
Los gatos con linfoma presentan con signos de uveítis o tumores en iris, y la enfermedad puede ser unilateral, bilateral, o con afección sistémica.

Diagnostico

En todos los casos, las pruebas de laboratorio deben de incluir un hemograma, química sanguínea, examen general de orina y pruebas serológicas para le detección de leucemia viral felina y de la inmunodeficiencia felina. Dependiendo del caso y la forma de presentación radiografías torácicas, abdominales, ultrasonido abdominal y aspirado de medula ósea deben de ser realizadas.

La ultrasonografia abdominal es de gran utilidad en el linfoma gastrointestinal, hepático y renal  , para evaluar la presencia de lesiones como engrosamiento de la pared intestinal, presencia de masas o cambios en la estructura, tamaño y/o ecotextura de los órganos involucrados, presencia de linfadenomegalia. Por medio de esta, aspirados de lesiones u órganos o afectados pueden ser guiados para obtener una muestra adecuada. En el caso de linfomas de células grandes (linfoblasticos), la citología suele ser concluyente en el diagnostico; sin embargo, en el caso de linfoma gastrointestinal de células pequeñas (de grado bajo) en muchas ocasiones es difícil establecer el diagnostico por citología, donde la distinción con un proceso inflamatorio (enteritis inflamatoria intestinal) es muy difícil o imposible de distinguir citológicamente, y una biopsia del tejido es necesaria. En estos casos, es más recomendable la realización de biopsias quirúrgicas sobre las endoscópicas, ya que en muchos de los casos estas últimas pueden ser inconclusas. La prueba de clonalidad con PCR (PARR), puede ser utilizada como alternativa a partir de aspirados o de frotis por impresión hechas a partir de las muestras endoscópicas. Sin embargo es importante recordar que a pesar de que la especificidad de esta prueba en gatos es de aproximadamente 90%, la sensibilidad es de aproximadamente 65% en gatos, por lo que es común encontrar falsos negativos.

En los casos con linfoma mediastínico, las radiografías torácicas revelan la presencia de una masa mediastínica con o sin presencia de efusión pleural e infiltrado pulmonar. Aspirados de la masa mediastínica y/o efusión pleural guiados con ultrasonido, son de gran utilidad para establecer el diagnostico citológicamente. En general es recomendable realizar los aspirados a partir de la masa mediastinica y no solamente obtener una muestra de la efusión pleural, ya que en muchos de los casos la efusión es de quilo o un transudado modificado serohemorrágico.

Aunque en la mayoría de los casos, la evaluación citológica es suficiente para establecer un diagnóstico linfoma, la biopsia para histopatología debe ser realizada siempre y cuando esta sea posible; un diagnostico histopatológico tiene mayor valor diagnóstico y pronóstico que un diagnóstico citológico.

La citología de aspirados o biopsias de médula ósea deben ser realizadas para confirmar la implicación de esta cuando esta sea sospechada o exista una alteración seria en el hemograma como bicitopenia o pancitopenia.  En casos que presenten signos clínicos del sistema nervioso central, una mielografía, tomografía computarizada o resonancia magnética, y examen de líquido cefalorraquídeo debe ser considerados.

Tratamiento

La quimioterapia, utilizando protocolos combinados, es el tratamiento de elección del linfoma felino, aproximadamente 60% a 70% de los casos alcanzan una remisión completa con una expectativa de vida de 6 a 9 meses; aproximadamente un 20% de los gatos viven mas de 1 año y la mayoría de los pacientes toleran los efectos secundarios con baja o nula toxicidad. Sin tratamiento, la mayoría de los casos mueren por la enfermedad en un tiempo de 4 a 6 semanas. En los casos de presentar una masa intestinal solitaria o en el caso de que existiera presencia de una obstrucción, la cirugía esta indicada, sin embargo, posteriormente quimioterapia debe ser iniciada.

No existe un protocolo quimioterapéutico estándar para el tratamiento de linfoma en gatos. Los protocolos mas utilizados son los protocolos tipo CHOP (doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisolona), COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisolona) y COAP (COP con la adición de arabinósido de citosina). La vincristina puede causar trastornos de la motilidad gastrointestinal e íleo paralítico en algunos casos; si esto sucede o si los efectos secundarios gastrointestinales no son tolerables, la substitución con vinblastina (1.5 mg/m2) es recomendable. Generalmente los gatos necesitan un protocolo continuo por tiempo indefinido o un protocolo de mantenimiento como un protocolo de chlorambucilo y prednisolona , y de ser necesario con la adición de vincristina (o vinblastina) cada dos semanas alternada con el clorambucilo. Los protocolos de rescate en el gato, en general no son tan efectivos como en el caso de los perros; en general menos del 50% de los pacientes responden nuevamente por un periodo de tiempo aproximado de  la mitad del previo periodo. Los protocolos con base a doxorrubicina (mientras no se haya utilizado un protocolo de inducción con doxoruibicina), lomustina o mitoxantrona son las mejores opciones como protocolos de rescate en los gatos. La doxorrubicina no ha sido considerada en ser cardiotóxica en el gato, por lo que si existe una respuesta favorable, esta puede ser continuada mientras la remisión sea sostenida; sin embargo esta puede ser nefrotóxica, sobre todo en gatos con previa enfermedad renal.

En los casos de linfoma intestinal de células pequeñas (linfoma de bajo grado histológico), no es necesario utilizar un protocolo COP o CHOP. En estos casos es preferible la utilización de protocolos con medicamentos orales como clorambucilo y prednisolona; y si no se alcanzara una remisión completa entonces un protocolo COP o un protocolo de lomustina puede ser considerado.

Para el tratamiento del linfoma del sistema nervioso y ocular, los protocolos deben incluir arabinósido de citosina (citarabina) como parte del mismo (protocolo COAP o CHOP/citarabina), ya que este fármaco penetra la barrera hematoencefálica y hematoocular; se administra por vía endovenosa en una dosis de 200 a 250 mg/m2  durante 24 de infusión continua. Otro fármaco que tiene buena penetración en el sistema nervioso central y ocular es la lomustina, por lo que puede ser utilizada en la inducción, mantenimiento o como rescate en estos casos. En gatos con linfoma del sistema nervioso central la radioterapia es efectiva en el control de neoplasias localizadas en un solo sitio.

La radioterapia es el tratamiento de elección en los casos de linfoma nasal; posteriormente un protocolo quimioterapéutico de inducción o mantenimiento debe de ser iniciado; como alternativa la quimioterapia, con un protocolo CHOP, como única modalidad puede ser utilizado; sin embargo, la respuesta y tiempo de remisión son mas favorables cuando la radioterapia es administrada.


Protocolo CHOP para el tratamiento del linfoma felino
Semana
Fármaco
Dosis
1
Vincristina*
0.5 mg/m2 IV

Ciclofosfamida
200 mg/m2 PO

Prednisolona (o prednisona)**
40 mg/m2  PO cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20 a 25 mg/m2 cada 48 horas.
2
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
3
Doxorubicina
1 mg/Kg IV



5
Vincristina
0.5 mg/m2 IV

Ciclofosfamida
200 mg/m2 PO



6
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
7
Doxorubicina
1 mg/Kg IV

9
Vincristina
0.5 mg/m2 IV

Ciclofosfamida
200 mg/m2 PO



11
Doxorubicina
1 mg/Kg IV


Despues de la semana 11, continuar por dos ciclos. Si une remisión completa es sostenida a la semana 19, continuar cada 3 semanas.
*Si vinblastina es utilizada (1.5 mg/m2 IV), debe considerarse el administrar la ciclofosfamida de manera separada por una semana.
**En gatos difíciles para la administración de medicamentos orales, la prednisolona puede ser sustituida por dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.







                                                                                   


Protocolo COP* para el tratamiento del linfoma felino

Semana
Fármaco
Dosis
1
Vincristina
0.5 mg/m2 IV

Ciclofosfamida**
200 mg/m2 PO

Prednisolona (o prednisona)***
40 - 50 mg/m2  PO cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20 a 25 mg/m2 cada 48 horas por 6 semanas.
2
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
3
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
4
Vincristina
0.5 mg/m2 IV

Ciclofosfamida**
200 mg/m2 PO
5
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
6
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
*En el protocolo COAP, el arabinósido de citosina es administrado en la semana 1 en una dosis de 200 a 250 mg/m2 SC o por infusión continua en 24 a 48 hrs.
**La ciclofosfamida puede ser iniciada en la segunda semana y repetida en la quinta semana. Si vinblastina es utilizada (1.5 mg/m2 IV), debe considerarse el administrar la ciclofosfamida de manera separada por una semana.
***En gatos difíciles para la administración de medicamentos orales, la prednisolona puede ser sustituida por dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.
Un hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento.
Si una remisión completa es alcanzada, se debe continuar con el protocolo de mantenimiento.







                                                                                   


Protocolo de mantenimiento en gatos

Clorambucilo 20 mg/m2 PO cada 2 semanas.
Prednisolona (o prednisolona) 20 mg/m2 PO cada 48 horas.
Vincristina* 0.5 mg/m2 cada 2 semanas alternando con el clorambucilo

*Vinblastina (1.5 mg/m2 IV) puede ser utilizada en lugar de la vincristina.


Protocolos de rescate en gatos

Protocolo AC *
Doxorrubicina 1 mg/kg IV cada 21 a 28 días
Ciclofosfamida 100 mg/m2 PO, en los días 10 y 11 después de la doxorrubicina.
Prednisolona (o prednisona) 40-50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas. *En lugar de la prednisolona, se puede utilizar dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.

* Siempre y cuando un protocolo tipo CHOP no se haya útilizado como indiccion.


Lomustina
Lomustina 50 mg/m2 ó 1.5 a 2 mg/kg PO cada 3 a 4 semanas
Prednisolona (o prednisona)* 40-50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.

*En lugar de la prednisolona, se puede utilizar dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.


Mitoxantrona/clorambucilo
Mitoxantrona 4.5 a 5 mg/m2 IV cada 21 a 28 días
Clorambucilo 20 mg/m2 PO dia 15.
Prednisolona (o prednisolona)* 40-50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.

*En lugar de la prednisolona, se puede utilizar dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.


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