lunes, 25 de abril de 2011

Hemangiosarcoma Canino


                       


Francisco J. Alvarez Berger, MVZ, MSc, DACVIM (Oncología) 1

Generalidades

El hemangiosarcoma es una neoplasia maligna que presuntamente se origina de las células endoteliales. Se presentan principalmente en perros de edad avanzada y se caracterizan como razas predispuestas al Pastor Alemán y Cobrador Dorado, sin embargo puede presentarse en cualquier raza. El bazo, atrio derecho y tejido subcutáneo son los lugares donde generalmente se desarrolla esta neoplasia, aproximadamente 50%, 25% y 18% respectivamente, sin embargo debido a que se desarrolla a partir del endotelio vascular, puede presentarse en cualquier otro órgano de manera primario como hígado, riñón, mesenterio, vejiga urinaria, hueso, pulmones y piel entre otros. En general el comportamiento del hemangiosarcoma es muy agresivo independientemente del sitio de presentación, excluyendo al hemangiosarcoma dérmico que presenta generalmente un potencial metastático bajo.

Signos clínicos

Los signos clínicos están relacionados al sitio de origen de presentación de la neoplasia. La mayoría de los pacientes son  presentados debido a un colapso agudo causado por un sangrado por la ruptura de la neoplasia o por la presencia de arritmias ventriculares relacionadas a la presencia de la neoplasia en el atrio derecho o bazo. La distensión abdominal causada por el crecimiento de la neoplasia o hemoabdomen por ruptura de la esta, es un hallazgo común en perros con hemangiosarcoma en bazo o en otro órgano abdominal. Los perros con hemangiosarcoma atrial, generalmente se presentan por signos de falla cardiaca congestiva causada por una tamponada cardiaca o arritmias ventriculares. Los perros con hemangiosarcoma subcutáneo o cutáneo generalmente son presentados por la presencia de un tumor.

     Los dos problemas clínicos más comunes relacionados con hemangiosarcoma son anemia y sangrados espontáneos. La anemia es causada generalmente por hemorragia intracavitaria y/o por hemólisis microangiopática, mientras que el sangrado espontáneo generalmente es causado por una coagulación intavascular diseminada o trombocitopenia secundaria; por lo tanto los hallazgos hematológicos que se presentan con mayor frecuencia son anemia (generalmente microangiopática), trombocitopenia, presencia de eritrocitos nucleados, fragmentos de eritrocitos (esquistocitos), acantocitos, leucocitosis, neutrofilia con desviación a la izquierda; así como desórdenes de la coagulación. En un estudio reciente donde se evaluó la presencia de anemia microangipática (anemia con presencia de trombocitopenia, esquistocitos y/o acantocitos) en perros con hemangiosarcoma, se encontró que esta ocurre frecuentemente en los casos de hemangiosarcoma localizado en bazo, atrio derecho y otros órganos abdominales, donde aproximadamente dos tercios de los casos la presentan, sin embargo, este hallazgo no es común en los casos de hemangiosarcoma localizado en tejido subcutáneo, hueso y piel. Aproximadamente mas de un 25% de los casos que presentan diseminación intravascular diseminada (DIC) mueren como resultado de las anormalidades hemostáticas.

Diagnóstico

Citológicamente, las células neoplásicas se caracterizan por su forma fusiforme a poliédrica, con núcleo grande, con presencia de uno o más nucleolos aparentes y citoplasma azul-grisáceo generalmente vacuolado. La confirmación diagnóstica debe de ser realizada por un estudio histopatológico de biopsias realizadas de múltiples áreas de la neoplasia; si una esplenectomía es realizada, idealmente el bazo completo debe ser remitido al patólogo, debido a que un error común es el remitir solamente una muestra pequeña que con frecuencia suele no ser de valor diagnóstico. En ocasiones, la utilización de inmunohistoquímica es necesaria para confirmar el diagnóstico y distinguirla de otras neoplasias, sobre todo en casos de con presentación anatómica en hueso, en la inmunohistoquímica las células endoteliales son positivas al Factor de Von Willebran (vWF, también conocido como Factor VIII-related antigen) y CD31, diferenciándolas de otros sarcomas. Un hemograma, bioquímica sanguínea, perfil hemostático, urianálisis, radiografías torácicas, ultrasonografía abdominal, y de ser posible, ecocardiografía debe de ser realizada en todo paciente, con el fin de evaluar la localización de la neoplasia, la presencia de metástasis y las anormalidades clínicas causadas por la neoplasia antes de realizar el tratamiento. Sin embargo, sin importar el estado clínico (presencia o no de metástasis) en todos los pacientes la quimioterapia debe de ser ofrecida. En un estudio reciente en perros con hemangiosarcoma en diferentes localizaciones anatómicas y con presencia de metástasis distante (estado clínico III) tratados con el protocolo quimioterapéutico VAC, no se encontró diferencia estadística en el periodo de sobrevivencia entre perros con o sin presencia de metástasis (estado clínico III vs I /II) con una media del tiempo de sobrevivencia de 195 días y 210 días respectivamente.

Tratamiento


El tratamiento del hemangiosarcoma consiste en cirugía, sin embargo los resultados del tratamiento con cirugía como única alternativa, son pobres, donde aproximadamente los pacientes presentan un tiempo de supervivencia de 2 a 3 meses, y menos del 10% de los perros se encuentran vivos al año de haber sido diagnosticados. La utilización de quimioterapia adyuvante a cirugía mejora significativamente el tiempo de supervivencia alcanzando un tiempo de 6 a 9 meses. En la mayoría de los caos, incluso con presencia de metástasis, el hemangiosarcoma es altamente responsivo a la quimioterapia, y como antes mencionado, la presencia de metástasis no necesariamente indica que el paciente no deba de ser tratado. Los protocolos quimioterapéuticos recomendados son los que contienen doxorrubicina, como el protocolo AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), VAC (vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina), o doxorrubicina como único agente. En mi opinión un protocolo combinado VAC o el VAC-modificado son los más efectivos, sobre todo si hay evidencia de metástasis, y deben ser considerados cuando sea posible.


Como antes mencionado, las complicaciones frecuentes en los casos de hemangiosarcoma es la presencia de anemias severas y coagulación intavascular diseminada (DIC); por lo que los pacientes deben ser estabilizados lo mejor posible antes de realizar una cirugía o quimioterapia. La decisión en realizar una transfusión sanguínea esta basado en el juicio clínico, y siempre debe de ser realizada cuando la vida del paciente se encuentre comprometida si una transfusión sanguínea no fuera administrada. En general es preferible la utilización de unidades de paquetes de eritrocitos sobre unidades de sangre completa ya que el hematocrito puede ser incrementado mayormente y con más rapidez sin la necesidad de administrar un gran volumen; sin embargo muchos pacientes pueden requerir también de plasma fresco congelado, ya que pueden presentar una deficiencia de los factores de la coagulación por consumo (coagulación intravascular diseminada y/o hemorragia), y en este caso la sangre fresca puede ser considerada. Si los tiempos de coagulación se encuentran incrementados, la utilización de plasma fresco congelado en una dosis de 10 a 20 ml/kg o la transfusión de sangre fresca completa es necesaria; además en los casos que presenten coagulación intravascular diseminada, es recomendada la utilización de heparina 75 UI SC cada 8 hrs, aspirina en dosis baja (0.5 a 1 mg/kg PO cada 24 hrs), terapia de fluidos agresiva, protectores gastrointestinales, oxigeno y antibioterapia, con el fin de controlar las complicaciones y evitar el deterioro del paciente por la presencia de una coagulación intravascular diseminada.


Si la quimioterapia es administrada de manera adyuvante a cirugía generalmente se administran 4 a 6 ciclos. Posteriormente, aunque en la actualidad no existe una evidencia clínica de su beneficio, una vez que la quimioterapia haya sido finalizada recomiendo administrar terapia antiangiogénica como mantenimiento con quimioterapia metronómica. La quimioterapia metronómica consiste en la administración oral en dosis bajas de agentes alquilantes (clorambucilo 4 a 5 mg/m2 cada 48 hrs o ciclofosfamida 10 a 15 mg/m2 cada 48 hrs) en conjunto o no con anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs) como deracoxib, firacoxib, carprofeno, meloxicam o piroxicam. La finalidad de esta modalidad de tratamiento es la inhibición del desarrollo de vasos sanguíneos (angiogénesis) y por lo tanto la inhibición del crecimiento de las neoplasias, además la quimioterapia metronómica puede tener un efecto inmunomodulador para el control del tumor.


Los pacientes deben de ser monitoreados con hemogramas, bioquímica sanguínea, radiografías torácicas, ultrasonido abdominal antes de descontinuar el tratamiento y verificar que no exista evidencia de la neoplasia. Una vez descontinuada (y la quimioterapia metronómica haya sido iniciada) los pacientes pueden ser monitoreados cada 4 a 8 semanas y reiniciar el tratamiento quimioterapéutico con en el caso de una reincidencia, mientras este sea posible. Se debe recordar que la dosis máxima acumulativa de la doxorrubicina es de 180 a 240 mg/m2 (6 a 8 dosis totales) por lo que antes de alcanzar esta dosis, se debe de realizar un ecocardiograma para monitorear la función cardiaca. Desafortunadamente, la doxorrubicina debe de ser descontinuada si la contractilidad cardiaca se encuentra afectada de manera relevante, ya que el daño es irreversible. El uso de  protectores como el carvedilol no ha sido completamente evaluado en el perro en el uso crónico de doxorrubicina, sin embargo este es uno de los fármacos que pueden estar recomendados como cardioprotectores con el fin de prevenir o retrasar un mayor daño. El uso del dexrazoxano en conjunto con la doxorrubicina como cardioprotector es recomendado en pacientes humanos que presenten signos de cardiotoxicidad; su elevado costo es la mayor contraindicación en medicina veterinaria, así como la posible exacerbación de los efectos adversos de la doxorrubicina y un posible efecto protector para el tumor.

     En el caso de la presentación subcutánea y ósea, el uso de la radioterapia puede ser de utilidad cuando la cirugía no sea posible y la quimioterapia este contraindicada, sobre todo en casos de enfermedad residual.


Protocolos quimioterapéuticos de inducción para hemangiosarcoma canino



Protocolo VAC

Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Vincristina 0.7 mg/m2 EV día 7 y 14

Ciclofosfamida 200 a 250 mg/m2 PO día 10

Sulfa/trim 15 mg/kg PO q 12 hrs durante todo el ciclo

El ciclo es repetido continuamente en el día 21.



Protocolo VAC-modificado

Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Ciclofosfamida 200 mg/m2 PO día 7

Vincristina 0.6 a 0.7 mg/m2 EV día 14

El ciclo es repetido continuamente en el día 21.





Protocolo AC

Doxorrubicina 30 mg/m2 EV día 1 (1 mg/kg en perros menores de 15 kg)

Ciclofosfamida 200 a 300 mg/m2 PO día 10

El ciclo es repetido cada 21 días







Protocolos de mantenimiento (Quimioterapia metronómica)*:


Quimioterapia metronómica con clorambucilo

Clorambucilo 4 a 5 mg/m2 PO cada 48 hrs o lunes, miércoles y viernes

+ AINE (dosis recomendada) 


Quimioterapia metronómica con ciclofosfamida**

Ciclofosfamida 10 a 15 mg/m2 PO cada 48 hrs

+ AINE (dosis recomendada)

**Debido al riesgo en desarrollar cistitis hemorrágica estéril con el uso prolongado de ciclofosfamida, en la actualidad recomiendo utilizar quimioterapia metronómica con clorambucilo**







*Se recomienda realizar hemograma, química sanguínea y examen general de orina cada 4 a 8 semanas después de iniciar el tratamiento.
     Twitter: www.twitter.com/oncologiavet

viernes, 15 de abril de 2011

Terapias Dirigidas Contra el Cáncer: Inhibidores de las Proteínas Tirosina Kinasa (TKs) en Oncología Veterinaria


Terapias Dirigidas Contra el Cáncer: Inhibidores de las Proteínas Tirosina quinasa (TKs) en Oncología Veterinaria

En las células normales, existen señales que son generadas e iniciadas en el exterior de la célula y transmitidas a través del citoplasma hacia el núcleo, donde se regula el crecimiento celular, diferenciación, sobrevivencia y muerte programada (apoptosis). En los últimos años se ha reconocido que muchos de los componentes de las vías de la transducción de la señal se encuentran desregulados en células malignas, causando un crecimiento celular incontrolado contribuyendo a la formación de la neoplasia. Debido a que muchas neoplasias tienen alteraciones similares en los componentes de las vías de transducción, estos componentes se han convertido en un blanco muy prometedor para una intervención terapéutica. Existen muchos transductores de señales; uno de los grupos más estudiados y en el que se ha desarrollado una gran cantidad de fármacos específicos para este, es el grupo de las proteínas quinasa. Las proteínas quinasa se dividen en dos grupos: las proteínas tirosina   quinasa (TKs) y las proteínas serina/treonina quinasa (STKs). Por su localización, las proteínas quinasa se clasifican en aquellas expresadas en la membrana o superficie celular (llamados receptores tirosina quinasa; RTKs), proteínas quinasa citoplasmáticas y proteínas quinasa nucleares.

Las proteínas quinasa juegan un papel crítico en la transducción de señales en células normales y regulan una variedad de procesos celulares críticos como el crecimiento y diferenciación celular. Estas proteínas son activadas a través de la fosforilación. El proceso generalmente ocurre en respuesta a estímulos externos generados por factores de crecimiento que se unen, activando así a los receptores tirosina quinasa (RTKs). Como ejemplos de RTK están el receptor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), receptor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), receptor de crecimiento de células epidérmicas (EGF), receptor de células madre (c-kit), entre otros.

Las neoplasias para crecer aproximadamente más de 2 mm requieren de la formación de vasos sanguíneos  para poder sustentarse y desarrollarse, por lo que el proceso de angiogénesis es sumamente importante para el desarrollo del cáncer. La función normal de las proteínas quinasas también es crítica en el proceso de angiogénesis; dos RTKs críticos para este proceso son el R-VEGF y el R-PDGF.

Las proteínas quinasa citoplasmáticas actúan como puente conduciendo la señal generada por el receptor. Muchas de estas vías han sido identificadas en jugar un papel importante en cáncer, como ejemplo esta RAS y PI3K/Akt. Después de que la señal ha sido conducida desde la superficie celular a través del citoplasma a través de las TKs citoplasmáticas, esta es transmitida al núcleo,  alterando la transcripción génica y proteínas que controlan el ciclo celular como las ciclinas y las proteínas quinasa dependientes de ciclinas (CDKs).

            La disfunción de varias proteínas quinasas se ha caracterizado en una variedad de tipos de cáncer en humanos y de algunas neoplasias en perros y gatos. Las desregulación de las proteínas quinasas puede estar dada por varios mecanismos como mutación, sobreexpresión, fusión de proteínas o circuitos autócrinos. En el caso de las mutaciones, resulta en la autofoforilación (autoactivación) en la ausencia de una señal apropiada (ausencia del factor de crecimiento). Por ejemplo, en aproximadamente 25% de los mastocitomas grado 2 y 3 presentan una mutación en el receptor kit. Esta mutación resulta en la activación constante de kit en la ausencia del factor de crecimiento; la presencia de la mutación está asociada con un mayor riesgo de recurrencia y metástasis.

              Un esfuerzo considerable en la investigación se ha dado en el desarrollo de estrategias para inhibir las proteínas quinasas que participan en la tumorigénesis. Los dos métodos hasta el momento más efectivos en medicina humana ha sido el desarrollo de anticuerpos antireceptores e inhibidores de bajo peso molecular. Los anticuerpos impiden la unión del receptor con el factor de crecimiento así como inicia una respuesta inmune contra las células tumorales. Como ejemplo en medicina humana se encuentra el trastuzumab (Herceptin) que actúa contra HER2 y EGFR y se utiliza en cáncer mamario, ovárico, prostático y cáncer pulmonar. Los inhibidores de bajo peso molecular actúan bloqueando el sitio de unión del ATP, impidiendo así la fosforilación (activación) deteniendo la transducción de la señal al núcleo. Uno de los inhibidores de bajo peso molecular utilizado en medicina humana es el imatinib (Gleevec) para la leucemia crónica mieloide (CML); aproximadamente el 90% de los CML tienen una fusión de proteínas Bcr-Abl que resulta en una activación incontrolada. El imatinib inhibe la activación de Abl induciendo una remisión en el 95% de los casos de CML avanzado. El imatinib también inhibe otro RTK, c-kit que se encuentra desregulado en una gran variedad de neoplasias en humanos incluyendo el tumor del estroma gastrointestinal (GIST) donde el 60% al 90% presentan una mutación de c-kit. Los GIST son altamente resistentes a la quimioterapia, con esta el pronóstico es pobre (<5% de respuesta); sin embargo,  con el uso de imatinib aproximadamente 50% a 70% de los pacientes responden al tratamiento. Otros inhibidores de bajo peso molecular para uso en humanos que han mostrado eficacia en otros tipos de cáncer son gefitinib, erlotinib, sunitinib y sorafenib, entre muchos otros.
   
En la actualidad, en medicina veterinaria se han desarrollado dos inhibidores de bajo peso molecular de proteínas TK para uso en perros, el toceranib (Palladia) y el masitinib (Kinavet). Estos medicamentos, en ciertos países se encuentran disponibles de manera comercial. El toceranib inhibe los receptores KIT, VEGF-2, PDGF y Flt-3. En adición al efecto citototóxico en células neoplásicas, se ha demostrado que los inhibidores TK pueden además tener efectos inmunomoduladores, particularmente inhibiendo a las células que pueden favorecer el desarrollo de neoplasias como linfocitos T reguladores (Treg) y células supresoras derivadas de la línea mieloide (MDS). El masitinib es un inhibidor de bajo peso molecular aparentemente más específico que inhibe de manera primaria a KIT, aunque también inhibe PDGFa and b, Lyn, FGFR3 y FAK. Esta mayor especificidad, le da la ventaja de ser potencialmente ser un fármaco más seguro de utilizar, sobro todo si es combinado con otras modalidades como quimioterapia; sin embargo su efecto antiangiogénico aparentemente es potencialmente menor en comparación con toceranib. Ambos medicamentos están indicados en el tratamiento de mastocitomas, ya que las células cebadas (normales y malignas) expresan c-kit, que es fundamental para el desarrollo y diferenciación de estas y como antes mencionado aproximadamente 25% de los mastocitomas de grado 2 y 3 presentan una mutación en este receptor resultando en la activación constante de c-kit en la ausencia del factor de crecimiento y por lo tanto causando desarrollo, proliferación e inhibición de apoptosis de las células malignas. En estudios previos toceranib demostró ser un fármaco eficiente en el control de mastocitomas de grado 2 y 3 o con presencia de metástasis. La respuesta puede ser más favorable si la neoplasia presenta mutación de c-kit; sin embargo la respuesta fue observada incluso en neoplasias que no presentaban una mutación. La actividad biológica encontrada fue de 60%, donde aproximadamente 15% obtuvieron una remisión completa, 30% remisión parcial y 15% enfermedad estable. En la actualidad en los Estados Unidos, es un fármaco que forma parte integral en el tratamiento de mastocitomas de alto grado, con presencia de metástasis o cuando otras modalidades de tratamiento no sean una opción. A pesar de estar indicado primariamente para el tratamiento de mastocitomas, el toceranib ha demostrado tener una actividad biológica en otras neoplasias. Entre las neoplasias (con evidencia de enfermedad visible) donde se ha observado actividad biológica están el adenocarcinoma apócrino de las glándulas de los sacos anales, adenocarcinoma nasal, osteosarcoma metastásico, carcinoma tiroideo, carcinoma de células escamosas, melanoma y carcinomas neuroendócrinos, entre otras. Debido a su actividad antiangiogénica, el toceranib es un fármaco con gran potencial en el tratamiento adyuvante a cirugía o quimioterapia de otras neoplasias en el caso de tener enfermedad residual microscópica o en neoplasias con alto riesgo de causar metástasis como hemangiosarcoma, osteosarcoma, otros sarcomas, melanoma y carcinomas. La dosis recomendada es de 3.25 mg/kg PO cada 48 hrs; sin embargo en esta dosis, la probabilidad de causar efectos adversos es mayor, por lo que en la mayoría de los casos la dosis sugerida (en lo personal es la que yo recomiendo) es de 2.5 a 2.75 mg/kg administrada Lunes, Miércoles y Viernes. En la actualidad se han publicado estudios demostrando ser un medicamento que puede ser utilizado de manera relativamente segura en gatos.

El masitinib también ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de mastocitomas en perros y potencialmente ser efectivo en el tratamiento de otras neoplasias. Su mayor especificidad y menor potencial de toxicidad lo ha hecho un fármaco más seguro en la combinación con quimioterapia; sin embargo se han reportado nefropatía con pérdida de proteínas y anemia hemolítica con su uso en ciertos casos. En humanos se ha utilizado en combinación con gemcitabina apara el tratamiento de carcinoma pancreático obteniendo resultados alentadores. La dosis recomendada de masitinib en perros es de 10 a 12.5 mg/kg PO cada 24 hrs. Aunque su uso no está indicado y completamente evaluado en gatos, se han realizado estudios farmacoquinéticos en esta especie y hasta el momento la dosis recomendada en gatos es de 10 mg/kg cada 24 hrs. El masitinib puede ser efectivo para el tratamiento de mastocitomas primariamente, aunque puede llegar a tener cierta eficacia en otras neoplasias como sarcomas del sitio de inyección y  carcinomas, entre otras neoplasias; sin embargo otros estudios son necesarios para evaluar su eficacia.

El imatinib (Gleevec), un inhibidor de bajo peso molecular de las proteínas quinasas c-kit y bcr-abl, es utilizado en humanos primariamente para tratamiento de CML y tumores del estroma gastrointestinal (GIST), también ha sido evaluado para el tratamiento de mastocitomas en perros. Este medicamento es considerado  hepatotóxico en esta especie al ser utilizado en una dosis alta; sin embargo un estudio reciente perros con mastocitoma utilizando una dosis de 10 mg/kg cada 24 hrs (10 veces menor a la inicialmente utilizada), no se observó hepatotoxicidad en ninguno de los perros evaluados (n=21) y se observo respuesta en cerca del 50% de ellos. Aun en esta dosis puede llegar a causar hepatotoxicidad idiosincrásica en algunos perros por lo que, si llega a ser utilizado, es recomendado monitorear las enzimas hepáticas; si estas se encuentran elevadas, el medicamento debe de suspenderse. La utilización de imatinib en gatos no ha sido ampliamente evaluada; sin embargo la dosis de 10 mg/kg parece ser bien tolerada por esta especie y una potencial opción de tratamiento en mastocitomas, sarcoma asociado al sitio de inyección y leucemia mieloide crónica entre otras neoplasias. La utilización de imatinib en perros abre la posibilidad de tratamiento con inhibidores moleculares en medicina veterinaria en sitios donde el toceranib o masitinib no sean disponibles. La desventaja es que los medicamentos para uso humano generalmente tienen un costo elevado. Otro inhibidor de bajo peso molecular que potencialmente pudiera ser utilizado en el perro es el sunitinib (Sutent) de uso humano ya que posiblemente tiene acción similar a la del toceranib, sin embargo, en mi conocimiento no existe información en cuanto a la dosis y toxicidad en perros y gatos.

Efectos secundarios de los inhibidores de las proteínas tirosina quinasa

De manera similar a los quimioterapéuticos, los inhibidores de bajo peso molecular de proteínas TK frecuentemente inducen toxicidad  sobre tejidos normales, esto es debido al efecto de la inhibición crónica de los receptores TK que son necesarios para la sobrevivencia y proliferación celular que se da normalmente en condiciones homeostáticas. Los efectos de toxicidad son magnificados con inhibidores que inhiben múltiples receptores en comparación con inhibidores más específicos y acción reducida en el número de receptores inhibidos.

Tanto el toceranib como masitinib pueden causar anorexia, vómito, diarrea y sangrado gastrointestinal. Estos efectos suelen magnificarse en el tratamiento de mastocitomas debido a la hiperhistaminemia causada por la neoplasia, exacerbando el riesgo de irritación y ulceración gastrointestinal. Para el tratamiento de efectos gastrointestinales leves se recomienda utilizar bloqueadores de H1 (famotidina, ranitidina), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) y/o metronidazol para diarrea. Si los signos clínicos son más severos, la descontinuación temporal de la terapia es recomendada y una reducción de la dosis o frecuencia de administración al reiniciar tratamiento (por ejemplo ser administrado por tres semanas y una de descanso). Los efectos mielosupresivos tienden a ser leves a moderados en la mayoría de los pacientes; sin embargo es necesario realizar hemogramas con cierta frecuencia durante el tratamiento con el fin de identificar algún problema. En ciertos casos el toceranib causa espasmos musculares localizados, que llegan a causar dolor o claudicación; antiinflamatorios, tramadol, gabapentina y descontinuación temporal del medicamento es recomendado si esto llegara a suceder. El masitinib como antes mencionado puede llegar a causar nefropatía con pérdida de proteínas. Este efecto secundario también puede llegar a presentarse con toceranib, aunque en menor frecuencia. También se ha encontrado el desarrollo de anemia hemolítica en algunos casos con masitinib. El imatinib puede inducir hepatotoxicidad idiosincrática en perros (potencialmente cualquier otro inhibidor TK puede llegar a causar este problema).

Hace falta mucho por investigar y aprender sobre la efectividad y uso de inhibidores TK, siendo una forma de tratamiento para el cáncer de cierta manera novedosa en medicina veterinaria y es esperado que en el futuro, este tipo de terapia sea parte integral en muchas neoplasias en perros y gatos.

miércoles, 13 de abril de 2011

Sarcomas Asociados al Sitio de Inyección en Gatos (Sarcoma Asociado a Vacunas)


Sarcomas Asociados al Sitio de Inyección en Gatos (Sarcoma Asociado a Vacunas)


Generalidades

Desde la introducción de vacunas para gatos en la década de los 80’s, en los últimos años (1985 a la fecha), se ha observado un incremento en la incidencia de fibrosarcomas de tejido blando en gatos en áreas comúnmente usadas para la vacunación y administración de fármacos por vía subcutánea. En 1996, una organización fue creada (Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force (VAFSTF)) con el fin de investigar sobre la etiología, patogénesis, diagnóstico y tratamiento de esta neoplasia. Se ha realizado un estimado de la frecuencia en la presentación de esta neoplasia de aproximadamente 1 a 3 casos por cada 10,000 gatos que son vacunados con un tiempo de desarrollo de 1 mes a 3 1/2 años después de la vacunación. Estudios epidemiológicos han implicado la asociación con la vacuna de rabia, leucemia viral felina, panleucopenia/rinotraqueitis/calicivirus (PRC), monovalentes o polivalentes, con adyuvantes o sin adyuvantes. Los fibrosarcomas también se han asociado con la inyección subcutánea de otros medicamentos como antibióticos, acetato de metilprednisolona y lufenurón entre otros. Aunque la patogénesis de este tumor se desconoce, se han implicado como agentes causales a los adyuvantes junto con una respuesta inmunológica local en contra del antígeno involucrado.

Diagnóstico

Generalmente una masa de crecimiento rápido se desarrolla de semanas a meses en la región donde una vacuna o inyección fue realizada. El desarrollo de una masa subcutánea en un área anatómica utilizada para inyección, siempre debe ser evaluada con el fin de diagnosticar un posible sarcoma asociado a una inyección. El diagnóstico puede ser realizado a través de un aspirado para la evaluación citológica, sin embargo generalmente se requiere de una biopsia del tejido para su evaluación histopatológica. Un hemograma, perfil bioquímico sanguíneo y urianálisis deben ser realizados. Así mismo, la realización de radiografías torácicas debe ser realizada, ya que aproximadamente un 25% de los casos llegan a presentar metástasis pulmonares.

Tratamiento

El tratamiento de elección es la remoción quirúrgica completa del tumor, a través de esta se obtiene una mayor probabilidad de cura. Se ha demostrado que con una cirugía radical de primera intención se obtienen tiempos de remisión más largos (media 325 días) que con una escisión marginal (79 días), axial mismo, gatos con tumores localizados en los miembros tratados con amputación, presentan mejor pronóstico que gatos con tumores localizados en otros sitios anatómicos. La importancia de tratamientos adyuvantes como la radioterapia y quimioterapia en casos de tumores con remoción completa no ha sido completamente evaluada, sin embargo por el alto potencial de metástasis, en nuestra práctica, recomendamos la utilización de quimioterapia con doxorrubicina/ciclofosfamida (protocolo AC) o con carboplatino 4 a 6 tratamientos después de cirugía. En los casos con remoción incompleta, un tratamiento multidisciplinario es recomendado (ej. la utilización de radioterapia seguida por quimioterapia). La utilización de quimioterapia como tratamiento adyuvante o neoadyuvante a cirugía puede ser de gran utilidad para el manejo de estas neoplasias. En la página web: www.avma.org/vafstf se puede encontrar una información completa sobre las recomendaciones actuales en la vacunación de los gatos, así como información más detallada sobre el tema.


Protocolo AC (gatos)
Doxorrubicina 1 mg/kg IV día 1.
Ciclofosfamida 100 mg/m2 PO día 10 y 11
El ciclo es repetido cada 21 a 28 días por 4 a 6 tratamientos

Protocolo con carboplatino
Carboplatino 200- 225 mg/m2 o 10 mg/kg IV día 1.
El ciclo es repetido cada 21 a 28 días.

martes, 12 de abril de 2011

Linfoma Felino


Linfoma Felino


           
Etiología y patogenia

El linfoma es una de las neoplasias malignas más comunes que se presentan en los gatos; las neoplasias hematopoyéticos abarcan aproximadamente el 33% de los tumores en esta especie, siendo el linfoma el 90% de los tumores hematopoyéticos en el gato. Se estima una incidencia de 200 casos por cada 100,000 de gatos en riesgo. Se presentan dos picos de edad de presentación, el primero alrededor de los 2 años de edad y el segundo entre 8 y 12 años de edad. En general, los gatos jóvenes con linfoma son positivos a la leucemia viral felina (FeLV), mientras que los gatos de edad avanzada son negativos. También se ha relacionado al virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) en la patogénesis del linfoma felino. Los gatos seropositivos a FeLV y FIV presentan un riesgo mucho más elevado en desarrollar linfoma. Sin embargo, un cambio en la epidemiología y características del linfoma en gatos se ha dado a partir del control de la leucemia viral felina ,y la actual taza de incidencia de linfoma en gatos es desconocida.
 
 
Generalidades y Signos Clínicos

Las formas de presentación anatómica del linfoma mas comunes en el gato, que son nodal, gastrointestinal, mediastínica, extranodal (nasal, renal, sistema nervioso, ocular y cutánea) y multicéntrica; independientemente del sitio de origen, por lo general, la enfermedad finalmente puede diseminarse e involucrar otros tejidos particularmente el bazo, hígado y médula ósea. La forma de presentación anatómica difiere entre el perro y el gato, siendo la presentación gastrointestinal y mediastínica las mas comunes en el gato; la presentación multicéntrica es ocurre con poca frecuencia mientras que esta es la más común en el perro.

En el linfoma gastrointestinal, la mayoría de los casos suele presentarse de manera difusa en el tracto gastrointestinal, aunque puede llegar a encontrarse como una masa solitaria. Los nódulos linfáticos mesentéricos, hígado y bazo pueden o no estar involucrados. El linfoma es la neoplasia mas común en el intestino delgado en gatos y la segunda en colon, después del adenocarcinoma. Existe evidencia en la asociación de inflamación crónica con el desarrollo de linfoma; ya que algunos pacientes que padecen enfermedad infamatoria intestinal (enteritis crónica linfocítica-plasmática) pueden desarrollar linfoma. En cuanto al inmunofenotipo, la mayoría de los linfomas de células T afectan la mucosa mientras que la mayoría de los linfomas de células B son transmurales. Respecto al tamaño, la mayoría de los linfomas de células T de la mucosa son de células pequeñas, mientras que mas de la mitad de los linfomas (B o T) transmurales son de células grandes. La mayoría de los linfomas hepáticos son de origen celular T. En el gato, también llega a encontrarse el linfoma gastrointestinal de linfocitos grandes granulares (LGL) los cuales pueden ser de origen celular T o células asesinas naturales (NK). Los signos clínicos asociados son signos gastrointestinales no específicos. Los gatos con linfoma gastrointestinal de grado bajo (linfomas de células pequeñas) generalmente presentan pérdida de peso, anorexia, vómito y/o diarrea. La palpación abdominal generalmente es anormal en aproximadamente 70% de los casos, donde lo mas común es encontrar engrosamiento de las paredes intestinales, o una masa palpable y los signos clínicos, generalmente han estado presentes por varios meses (media de 6 meses). Los linfomas de grado alto, aunque generalmente se presentan por los mismos signos clínicos, tienen un progreso rápido y los signos clínicos se presentan a partir de días a pocas semanas. En estos casos, generalmente se encuentra a la palpación una masa abdominal asociada a los intestinos, nódulos mesentéricos, o hígado. Rara vez los gatos se presentan con signos de obstrucción intestinal o perforación y peritonitis.

La presentación mediastínica se caracteriza por la presencia de signos respiratorios como disnea, taquipnea, intolerancia al ejercicio, sonidos cardiacos y pulmonares disminuidos, y mediastino anterior no comprimible. La presencia de efusión pleural es común, y generalmente caracterizada por ser serohemorrágica o efusión de quilo. Algunos pacientes llegan a presentar disfagia y regurgitación. Estos signos se deben a la presencia de la masa en el mediastino y/o por la presencia de efusión pleural. La mayoría de los casos de linfoma mediastínico son gatos jóvenes, son positivos a leucemia viral felina y tienen un inmunofenotipo celular T. La hipercalcemia es un síndrome paraneoplásico poco común en gatos con linfoma.

El linfoma nodal, que esta limitado a los nódulos linfáticos periféricos, no es común en el gato, abarcando del 4 al 10% de los casos, y puede presentarse en gatos jóvenes. Una forma de linfoma nodal no muy común en gatos, es el linfoma de tipo Hodgkin’s. Esta forma generalmente involucra de manera inicial nódulos linfáticos solitarios o regionales de cabeza y cuello (nódulos linfáticosmandibulares, cervicales o prescapulares). Este tipo de linfoma es característico en presentar células binucleadas tipo Reed-Sternberg.

El linfoma extranodal presenta signos clínicos específicos del órgano o sistema involucrado. Las presentaciones extranodales mas comunes en el gato son: nasal, renal, sistema nervioso central, ocular, y cutáneo.
La forma mas común de presentación extranodal es el linfoma nasal (incluyendo el linfoma nasofaríngeo y sinonasal). El linfoma nasal es generalmente localizado, aunque puede diseminarse en aproximadamente 20% de los casos. La mayoría son de grado intermedio a alto y aproximadamente 75% son de origen celular B. Los gatos con linfoma nasal generalmente presentan descarga nasal, estornudo, estridor, estertor, , deformidad facial, anorexia, epifora, e incremento del esfuerzo respiratorio. La presencia de linfadenopatía puede ocurrir.
El linfoma renal es el segundo tipo de linfoma extranodal mas común en el gato aunque puede presentarse en conjunto con linfoma gastrointestinal. Los pacientes con linfoma renal generalmente presentan signos de insuficiencia renal, inapetencia, pérdida de peso, poliuria y polidipsia. A la palpación abdominal, los riñones generalmente se encuentran aumentados de tamaño y suelen ser irregulares. En la mayoría de los casos la afección es bilateral. En aproximadamente 40% de los casos se puede involucrar el sistema nervioso central.
El linfoma del sistema nervioso puede ser intracraneal, medular o ambos, y es uno de las neoplasias mas comunes que afectan al sistema nervioso central en gatos. En gatos es frecuente encontrar lesiones extradurales e intradurales aunque pueden estar limitadas a un solo compartimiento. Las lesiones intracraneales pueden presentarse de manera localizada, multifocal o difusa. Los signos neurológicos dependen de la localización de la o las lesiones. Los signos neurológicos intracraneales mas comunes incluyen ataxia, conciencia alterada, agresión, ceguera central, convulsiones, y anormalidades vestibulares centrales. Los signos neurológicos asociados a lesiones medulares incluyen paresis, paraplegia, ataxia, dolor, vejiga urinaria neurológica, flacidez coccígea,  y constipación. La mayoría de los casos presentan signos asimétricos y de presentación toracolumbar. Como antes mencionado, existe una relación en la presentación del linfoma del sistema nervioso central con la presentación renal en los gatos, y muchos de los pacientes presentan implicación de otros órganos incluyendo la medula ósea. Como regla general si un paciente con linfoma desarrolla presencia de signos neurológicos (sin haber estado presentes previamente al diagnostico) debe considerarse que el sistema nervioso del paciente se encuentra involucrado, y un protocolo que contenga fármacos con buena penetración al sistema nervioso central debe de ser empleado.
El linfoma cutáneo no es muy común en los gatos. Es fácil confundir el diagnóstico por su presentación clínica tan variable y por su similitud con otras enfermedades cutáneas. Las lesiones pueden ser aisladas o generalizadas, e incluyen nódulos, placas, pústulas, úlceras, eritroderma, despigmentación o dermatitis exfoliativa. La presencia de linfadenopatía generalizada puede estar presente. La biopsia es necesaria para confirmar el diagnostico.
Los gatos con linfoma presentan con signos de uveítis o tumores en iris, y la enfermedad puede ser unilateral, bilateral, o con afección sistémica.

Diagnostico

En todos los casos, las pruebas de laboratorio deben de incluir un hemograma, química sanguínea, examen general de orina y pruebas serológicas para le detección de leucemia viral felina y de la inmunodeficiencia felina. Dependiendo del caso y la forma de presentación radiografías torácicas, abdominales, ultrasonido abdominal y aspirado de medula ósea deben de ser realizadas.

La ultrasonografia abdominal es de gran utilidad en el linfoma gastrointestinal, hepático y renal  , para evaluar la presencia de lesiones como engrosamiento de la pared intestinal, presencia de masas o cambios en la estructura, tamaño y/o ecotextura de los órganos involucrados, presencia de linfadenomegalia. Por medio de esta, aspirados de lesiones u órganos o afectados pueden ser guiados para obtener una muestra adecuada. En el caso de linfomas de células grandes (linfoblasticos), la citología suele ser concluyente en el diagnostico; sin embargo, en el caso de linfoma gastrointestinal de células pequeñas (de grado bajo) en muchas ocasiones es difícil establecer el diagnostico por citología, donde la distinción con un proceso inflamatorio (enteritis inflamatoria intestinal) es muy difícil o imposible de distinguir citológicamente, y una biopsia del tejido es necesaria. En estos casos, es más recomendable la realización de biopsias quirúrgicas sobre las endoscópicas, ya que en muchos de los casos estas últimas pueden ser inconclusas. La prueba de clonalidad con PCR (PARR), puede ser utilizada como alternativa a partir de aspirados o de frotis por impresión hechas a partir de las muestras endoscópicas. Sin embargo es importante recordar que a pesar de que la especificidad de esta prueba en gatos es de aproximadamente 90%, la sensibilidad es de aproximadamente 65% en gatos, por lo que es común encontrar falsos negativos.

En los casos con linfoma mediastínico, las radiografías torácicas revelan la presencia de una masa mediastínica con o sin presencia de efusión pleural e infiltrado pulmonar. Aspirados de la masa mediastínica y/o efusión pleural guiados con ultrasonido, son de gran utilidad para establecer el diagnostico citológicamente. En general es recomendable realizar los aspirados a partir de la masa mediastinica y no solamente obtener una muestra de la efusión pleural, ya que en muchos de los casos la efusión es de quilo o un transudado modificado serohemorrágico.

Aunque en la mayoría de los casos, la evaluación citológica es suficiente para establecer un diagnóstico linfoma, la biopsia para histopatología debe ser realizada siempre y cuando esta sea posible; un diagnostico histopatológico tiene mayor valor diagnóstico y pronóstico que un diagnóstico citológico.

La citología de aspirados o biopsias de médula ósea deben ser realizadas para confirmar la implicación de esta cuando esta sea sospechada o exista una alteración seria en el hemograma como bicitopenia o pancitopenia.  En casos que presenten signos clínicos del sistema nervioso central, una mielografía, tomografía computarizada o resonancia magnética, y examen de líquido cefalorraquídeo debe ser considerados.

Tratamiento

La quimioterapia, utilizando protocolos combinados, es el tratamiento de elección del linfoma felino, aproximadamente 60% a 70% de los casos alcanzan una remisión completa con una expectativa de vida de 6 a 9 meses; aproximadamente un 20% de los gatos viven mas de 1 año y la mayoría de los pacientes toleran los efectos secundarios con baja o nula toxicidad. Sin tratamiento, la mayoría de los casos mueren por la enfermedad en un tiempo de 4 a 6 semanas. En los casos de presentar una masa intestinal solitaria o en el caso de que existiera presencia de una obstrucción, la cirugía esta indicada, sin embargo, posteriormente quimioterapia debe ser iniciada.

No existe un protocolo quimioterapéutico estándar para el tratamiento de linfoma en gatos. Los protocolos mas utilizados son los protocolos tipo CHOP (doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisolona), COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisolona) y COAP (COP con la adición de arabinósido de citosina). La vincristina puede causar trastornos de la motilidad gastrointestinal e íleo paralítico en algunos casos; si esto sucede o si los efectos secundarios gastrointestinales no son tolerables, la substitución con vinblastina (1.5 mg/m2) es recomendable. Generalmente los gatos necesitan un protocolo continuo por tiempo indefinido o un protocolo de mantenimiento como un protocolo de chlorambucilo y prednisolona , y de ser necesario con la adición de vincristina (o vinblastina) cada dos semanas alternada con el clorambucilo. Los protocolos de rescate en el gato, en general no son tan efectivos como en el caso de los perros; en general menos del 50% de los pacientes responden nuevamente por un periodo de tiempo aproximado de  la mitad del previo periodo. Los protocolos con base a doxorrubicina (mientras no se haya utilizado un protocolo de inducción con doxoruibicina), lomustina o mitoxantrona son las mejores opciones como protocolos de rescate en los gatos. La doxorrubicina no ha sido considerada en ser cardiotóxica en el gato, por lo que si existe una respuesta favorable, esta puede ser continuada mientras la remisión sea sostenida; sin embargo esta puede ser nefrotóxica, sobre todo en gatos con previa enfermedad renal.

En los casos de linfoma intestinal de células pequeñas (linfoma de bajo grado histológico), no es necesario utilizar un protocolo COP o CHOP. En estos casos es preferible la utilización de protocolos con medicamentos orales como clorambucilo y prednisolona; y si no se alcanzara una remisión completa entonces un protocolo COP o un protocolo de lomustina puede ser considerado.

Para el tratamiento del linfoma del sistema nervioso y ocular, los protocolos deben incluir arabinósido de citosina (citarabina) como parte del mismo (protocolo COAP o CHOP/citarabina), ya que este fármaco penetra la barrera hematoencefálica y hematoocular; se administra por vía endovenosa en una dosis de 200 a 250 mg/m2  durante 24 de infusión continua. Otro fármaco que tiene buena penetración en el sistema nervioso central y ocular es la lomustina, por lo que puede ser utilizada en la inducción, mantenimiento o como rescate en estos casos. En gatos con linfoma del sistema nervioso central la radioterapia es efectiva en el control de neoplasias localizadas en un solo sitio.

La radioterapia es el tratamiento de elección en los casos de linfoma nasal; posteriormente un protocolo quimioterapéutico de inducción o mantenimiento debe de ser iniciado; como alternativa la quimioterapia, con un protocolo CHOP, como única modalidad puede ser utilizado; sin embargo, la respuesta y tiempo de remisión son mas favorables cuando la radioterapia es administrada.


Protocolo CHOP para el tratamiento del linfoma felino
Semana
Fármaco
Dosis
1
Vincristina*
0.5 mg/m2 IV

Ciclofosfamida
200 mg/m2 PO

Prednisolona (o prednisona)**
40 mg/m2  PO cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20 a 25 mg/m2 cada 48 horas.
2
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
3
Doxorubicina
1 mg/Kg IV



5
Vincristina
0.5 mg/m2 IV

Ciclofosfamida
200 mg/m2 PO



6
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
7
Doxorubicina
1 mg/Kg IV

9
Vincristina
0.5 mg/m2 IV

Ciclofosfamida
200 mg/m2 PO



11
Doxorubicina
1 mg/Kg IV


Despues de la semana 11, continuar por dos ciclos. Si une remisión completa es sostenida a la semana 19, continuar cada 3 semanas.
*Si vinblastina es utilizada (1.5 mg/m2 IV), debe considerarse el administrar la ciclofosfamida de manera separada por una semana.
**En gatos difíciles para la administración de medicamentos orales, la prednisolona puede ser sustituida por dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.







                                                                                   


Protocolo COP* para el tratamiento del linfoma felino

Semana
Fármaco
Dosis
1
Vincristina
0.5 mg/m2 IV

Ciclofosfamida**
200 mg/m2 PO

Prednisolona (o prednisona)***
40 - 50 mg/m2  PO cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20 a 25 mg/m2 cada 48 horas por 6 semanas.
2
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
3
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
4
Vincristina
0.5 mg/m2 IV

Ciclofosfamida**
200 mg/m2 PO
5
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
6
Vincristina
0.5 mg/m2 IV
*En el protocolo COAP, el arabinósido de citosina es administrado en la semana 1 en una dosis de 200 a 250 mg/m2 SC o por infusión continua en 24 a 48 hrs.
**La ciclofosfamida puede ser iniciada en la segunda semana y repetida en la quinta semana. Si vinblastina es utilizada (1.5 mg/m2 IV), debe considerarse el administrar la ciclofosfamida de manera separada por una semana.
***En gatos difíciles para la administración de medicamentos orales, la prednisolona puede ser sustituida por dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.
Un hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento.
Si una remisión completa es alcanzada, se debe continuar con el protocolo de mantenimiento.







                                                                                   


Protocolo de mantenimiento en gatos

Clorambucilo 20 mg/m2 PO cada 2 semanas.
Prednisolona (o prednisolona) 20 mg/m2 PO cada 48 horas.
Vincristina* 0.5 mg/m2 cada 2 semanas alternando con el clorambucilo

*Vinblastina (1.5 mg/m2 IV) puede ser utilizada en lugar de la vincristina.


Protocolos de rescate en gatos

Protocolo AC *
Doxorrubicina 1 mg/kg IV cada 21 a 28 días
Ciclofosfamida 100 mg/m2 PO, en los días 10 y 11 después de la doxorrubicina.
Prednisolona (o prednisona) 40-50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas. *En lugar de la prednisolona, se puede utilizar dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.

* Siempre y cuando un protocolo tipo CHOP no se haya útilizado como indiccion.


Lomustina
Lomustina 50 mg/m2 ó 1.5 a 2 mg/kg PO cada 3 a 4 semanas
Prednisolona (o prednisona)* 40-50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.

*En lugar de la prednisolona, se puede utilizar dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.


Mitoxantrona/clorambucilo
Mitoxantrona 4.5 a 5 mg/m2 IV cada 21 a 28 días
Clorambucilo 20 mg/m2 PO dia 15.
Prednisolona (o prednisolona)* 40-50 mg/m2 cada 24 horas por 7 días, posteriormente 20-25 mg/m2 cada 48 horas.

*En lugar de la prednisolona, se puede utilizar dexametasona 1 mg/kg PO o SQ cada 7 días.